擴(kuò)大的血管周圍間隙與動脈粥樣硬化性血管狹窄的相關(guān)性分析*

白永杰， 張笑娜， 王瀏瑛， 李昕， 趙昱倩， 黃麗娜

1河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(河南洛陽 471003)； 2河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)部(河南洛陽 471003)

血管周圍間隙是包繞在小動脈、小靜脈血管周圍介于兩層軟腦膜之間的正常腔隙，其間充滿液體將小血管與周圍的腦組織分開[1]。擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)與血管源性腦白質(zhì)損傷、腔隙性梗死、微出血等一起被認(rèn)為是腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志物，被認(rèn)為與認(rèn)知功能減退或癡呆、步態(tài)異常的發(fā)生相關(guān)[2-4]。目前腦小血管病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，理論上顱內(nèi)外大、小血管共同構(gòu)成了腦血管樹，并暴露于相同的危險因素，腦大、小血管病變的嚴(yán)重程度應(yīng)該具有平行相關(guān)性[5-6]。前期研究也發(fā)現(xiàn)腦小血管病亞型如腦白質(zhì)損傷、微出血與顱內(nèi)外大血管狹窄具有相關(guān)性，但各項研究的結(jié)果并不盡一致，且顱內(nèi)外血管狹窄程度多依據(jù)血管超聲檢查，被認(rèn)為準(zhǔn)確性稍差[6-7]。關(guān)于EPVS與大動脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)性分析較少。本研究基于判斷血管狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”腦血管造影(DSA)檢查，旨在分析EPVS的危險因素以及大動脈粥樣硬化性血管狹窄與不同部位EPVS的相關(guān)性，以探討EPVS形成的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2016年1月至2019年5月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合2014年中國缺血性腦卒中診治指南急性腦梗死或TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、腎臟疾病、血液疾病、惡性腫瘤等)；(2)大腦半球大面積腦梗死影響EPVS評分；(3)除頸內(nèi)動脈(ICA)和大腦中動脈(MCA M1段)外的其他大血管重度狹窄(狹窄程度≥50%)；(4)其他可能導(dǎo)致大血管狹窄的疾病，包括靜脈竇狹窄、動靜脈畸形、頸內(nèi)動脈肌纖維營養(yǎng)不良、顱內(nèi)外血管夾層狹窄和Moyamoya病等；(5)資料不全或影像學(xué)圖像質(zhì)量不合格。研究獲得本院倫理委員會同意。

1.2 方法

1.2.1 收集人口統(tǒng)計學(xué)資料 包括(年齡、性別、身高、體重)、血管危險因素(高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、既往卒中或TIA病史、吸煙、飲酒)、基線血壓(收縮壓、舒張壓)、實驗室檢查[血常規(guī)、血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血同型半胱氨酸(Hcy)]等。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有納入患者均行數(shù)字減影腦血管成像檢查，ICA狹窄程度采用北美癥狀性頸動脈狹窄動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(NASCET)的狹窄測量法，MCA M1段狹窄采用華法林阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的隨機(jī)對照研究所公布的WASID方法，血管狹窄率≥50%定義為重度狹窄[9-10]。

所有患者均應(yīng)用飛利浦3.0T核磁共振成像儀(Achieva 3.0 T，荷蘭)行頭顱掃描，成像方式包括T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2 FLAIR)、彌散加權(quán)成像(DWI)和三維時間飛躍法(3D-TOF)磁共振血管成像(MRA)。EPVS、血管源性腦白質(zhì)損傷以及腔隙性梗死診斷參照國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組(STRIVE)的腦小血管病影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。EPVS在T2WI像呈高信號，DWI上呈低信號，ADC上為高信號，T2WI-FLAIR序列呈低信號，以鑒別因梗死引起的T2WI高信號。根據(jù)解剖部位，EPVS分為基底節(jié)區(qū)(EPVS-GB)和皮層下半卵圓中心(EPVS-CSO)2個區(qū)域分別計數(shù)EPVS數(shù)量，計數(shù)大血管狹窄同側(cè)EPVS數(shù)量，如雙側(cè)血管均無狹窄，則測量EPVS數(shù)量最多的一側(cè)，如果一側(cè)因梗死灶影響EPVS計數(shù)，則計數(shù)病灶對側(cè)。EPVS的分級標(biāo)準(zhǔn)[11]如下：無EPVS=0分；1～10個EPVS=1分；11～20個EPVS=2分；21～40個EPVS=3分；大于40個EPVS=4分。0～1分為無或輕度EPVS，2～4分為重度EPVS[12]。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 依據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，研究共納入239例患者，平均年齡(59±12.2)歲，其中男143例(59.8%)，女96例(40.2%)；重度EPVS-GB患者106例(44.4%)，重度EPVS-CSO患者76例(31.8%)。發(fā)現(xiàn)ICA重度狹窄38例(15.9%)，MCA重度狹窄42例(17.6%)，ICA/MCA狹窄共存29 例(12.1%)。

2.2 EPVS影響因素的單因素分析 重度EPVS-BG組患者年齡[(64.9±9.11)歲vs(54.4±12.41)歲；t=-2.868，P=0.004]、高血壓病史(80.0%vs45.5%；2=29.327，P<0.001)、卒中病史(36.2%vs14.9%；2=14.485，P<0.001)、腦深部中重度腦白質(zhì)損傷(33.0%vs14.9%；2=10.826，P=0.001)、側(cè)腦室旁中重度腦白質(zhì)損傷(34.3%vs12.7%；2=15.769，P<0.001)和腔隙性梗死(31.6%vs13.7%；2=10.137，P=0.001)的患者構(gòu)成比均顯著高于無或輕度EPVS組；兩組之間大動脈粥樣硬化血管狹窄的分布同樣差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=18.227，P<0.001)。半卵圓中心區(qū)重度EPVS與無或輕度EPVS患者在年齡、高血壓、卒中病史、HDL、腦深部或側(cè)腦室旁重度腦白質(zhì)損傷、腔隙性梗死及大動脈粥樣硬化血管狹窄的差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1、2。

變量總例數(shù)(n=239)重度EPVS組(n=106)無或輕度EPV(n=133)t/Z/2值P值年齡(歲)59±12.264.9±9.154.4±12.4-2.8680.004男性[例(%)]143(59.8)65(61.9)78(58.2)0.3350.563高血壓病[例(%)]145(60.7)84(80.0)61(45.5)29.327<0.001糖尿病[例(%)]89(37.2)39(37.1)50(37.3)0.0010.978卒中病史[例(%)]58(24.3)38(36.2)20(14.9)14.485<0.001吸煙史[例(%)]59(24.7)24(22.9)35(26.3)0.3760.540血糖(mmol/L)6.56±2.616.48±2.426.62±2.75-0.0670.946尿酸(μmol/L)291.8±88.3 300.6±94.5 284.7±82.7 -1.3930.164三酰甘油(mmol/L)1.81±1.351.78±1.491.83±1.24-0.2730.785LDL(mmol/L)2.64±0.992.56±1.032.70±0.96-0.8620.389HDL(mmol/L)1.14±0.291.15±0.331.13±0.25-0.8990.368Hcy(μmol/L)14.20±7.9714.06±6.3214.33±9.17-0.8470.397體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)?25(23,27)25(22,26)25(23,27)-1.0260.305大血管狹窄部位[例(%)]18.227<0.001 無重度狹窄130(54.4)41(39.0)89(66.4) 頸內(nèi)動脈狹窄38(15.9)23(21.9)15(11.2) 大腦中動脈狹窄42(17.6)23(21.9)19(14.2) 顱內(nèi)外大血管狹窄共存29(12.1)18(17.1)11(8.2) 腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志[例(%)] 深部重度WMH54(22.6)34(33.0)20(14.9)10.8260.001 側(cè)腦室旁重度WMH52(21.8)35(34.3)17(12.7)15.769<0.001 腔隙性梗死56(23.8)42(31.6)14(13.7)10.1370.001

注：*M(P25,P75)：WMH：血管源性腦白質(zhì)損傷

2.3 EPVS的獨(dú)立預(yù)測因素 高齡(OR=1.08，95%CI1.04～1.13；P<0.001)、高血壓病史(OR=2.12，95%CI1.05～4.25；P=0.035)、ICA狹窄(OR=3.44，95%CI1.32～8.49；P=0.011)、MCA狹窄(OR=2.87，95%CI1.22～6.73；P=0.016)和兩者共存(OR=3.43，95%CI1.27～9.27；P=0.015)是基底節(jié)區(qū)重度EPVS的獨(dú)立預(yù)測因素(表3)。高齡(OR=1.15，95%CI1.09～1.20；P<0.001)、高血壓病史(OR=3.12，95%CI1.32～7.38；P=0.010)、MCA重度狹窄(OR=3.51，95%CI1.29～9.50；P=0.014)及ICA/MCA大血管狹窄并存(OR=5.69，95%CI1.87～17.33；P=0.002)是半卵圓中心區(qū)重度EPVS的獨(dú)立預(yù)測因素，但I(xiàn)CA重度狹窄與半卵圓中心區(qū)EPVS并無相關(guān)性(OR=2.51，95%CI0.87～7.20；P=0.087)。

3 討論

作為腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)的一個亞型，EPVS被認(rèn)為與腔隙性梗死、血管源性腦白質(zhì)損傷、腦微出血等存在著類似的危險因素和病理基礎(chǔ)。本項研究發(fā)現(xiàn)高齡、高血壓病史、上游血管大動脈粥樣硬化血管狹窄與基底節(jié)區(qū)和半卵圓區(qū)EPVS獨(dú)立相關(guān)。

高齡是腦小血管病的重要危險因素，文獻(xiàn)報道腔隙性梗死、血管源性腦白質(zhì)損傷和腦微出血的發(fā)生率均隨著年齡的增長而顯著升高[13]。同樣，本項研究也發(fā)現(xiàn)年齡與基底節(jié)區(qū)和半卵圓區(qū)EPVS呈正相關(guān)，與以人口學(xué)為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查[14]結(jié)果一致。隨著年齡的增長，腦小動脈脂質(zhì)透明樣變、纖維增厚狹窄及淀粉樣血管病變增加，導(dǎo)致血管壁通透性增加、血腦屏障破壞被認(rèn)為是EPVS發(fā)生的主要原因[15]。高血壓是腦小動脈硬化狹窄、纖維素樣壞死和脂質(zhì)透明樣變的主要原因，既往研究顯示高血壓使腦白質(zhì)損傷的發(fā)生風(fēng)險增加2.5倍[16]，使腦微出血的發(fā)生風(fēng)險增加1.9倍[17]，本項研究顯示高血壓可使基底節(jié)區(qū)EPVS發(fā)生風(fēng)險增加1.12倍，使半卵圓中心區(qū)EPVS的發(fā)生風(fēng)險增加2.12倍。部分研究認(rèn)為高血壓患者小動脈硬化、血管彈性和順應(yīng)性下降、小血管搏動能力減弱導(dǎo)致組織間液回流下降是EPVS發(fā)生的動力[18]。

變量重度EPVS組(n=76)無或輕度 EPVS (n=163)t/Z/2值P值年齡(歲)67.5±7.7954.7±11.8-3.0650.002男性[例(%)]54(67.5)89(56.0)2.9420.086高血壓病[例(%)]69(86.3)76(47.8)32.977<0.001糖尿病[例(%)]28(35.0)61(38.4)0.2580.612卒中病史[例(%)]30(37.5)28(17.6)11.4560.001吸煙史[例(%)]17(21.3)42(26.6)0.8100.368血糖(mmol/L)6.48±2.426.59±2.69-0.4320.666尿酸(μmol/L) 306.7±90.9 284.1±86.2 -0.4280.669三酰甘油(mmol/L)1.78±1.61.83±1.22-1.4880.137LDL(mmol/L)2.56±1.12.68±0.94-0.1520.879HDL(mmol/L)1.16±0.311.12±0.28-2.3560.018Hcy(μmol/L)13.52±4.1314.54±9.29-0.1970.844體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)?24(22,26)25(23,27)-2.0340.052大血管狹窄部位[例(%)]15.3740.002 無重度狹窄30(37.5)100(62.9) 頸內(nèi)動脈狹窄16(20.0)22(13.8) 大腦中動脈狹窄18(22.5)24(15.1) 顱內(nèi)外大血管狹窄共存16(20.0)13(8.2)腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志[例(%)] 深部重度WMH30(37.5)24 (15.3)14.864<0.001 側(cè)腦室旁重度WMH31(39.2)21(13.4)20.466<0.001 腔隙性梗死47(29.7)9(11.7)9.3010.002

注：*M(P25,P75)：WMH：血管源性腦白質(zhì)損傷

表3 基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)重度EPVS危險因素的logistic回歸分析

注：WMH：血管源性腦白質(zhì)損傷

上游顱內(nèi)外大血管的結(jié)構(gòu)和功能改變是否會對下游腦小血管床造成損害目前仍存在爭議，顱內(nèi)外動脈不同部位的狹窄與腦小血管病的關(guān)系也不盡相同。Chutinet等[19]報道高加索人群中腦白質(zhì)損傷與顱外動脈狹窄相關(guān)，而Lee等[20]在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷與顱內(nèi)動脈狹窄有關(guān)。Park等[21]報道頸內(nèi)動脈狹窄與同側(cè)EPVS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，國內(nèi)一小樣本研究[22]顯示顱內(nèi)大血管狹窄與基底節(jié)區(qū)EPVS相關(guān)，但與顱外大血管狹窄無相關(guān)性。本項研究發(fā)現(xiàn)作為上游血管的MCA狹窄是基底節(jié)區(qū)和半卵圓區(qū)EPVS的獨(dú)立預(yù)測因素，而ICA狹窄是基底節(jié)區(qū)EPVS的獨(dú)立預(yù)測因素，但與半卵圓中心區(qū)EPVS的發(fā)生無相關(guān)性，與之前的報道部分一致?？赡艿脑虬ǎ?1)前期研究對于顱內(nèi)外大血管狹窄的評估手段多依據(jù)血管超聲，與腦血管造影檢查相比精確性稍差；(2)由于基底節(jié)區(qū)與半卵圓中心區(qū)主要有前循環(huán)供血，前期研究并未將后循環(huán)大血管狹窄排除在外；(3)不同患者Willis環(huán)的完整性不同，其對顱內(nèi)的血流代償作用可在一定程度上彌補(bǔ)顱外動脈狹窄對下游血流動力學(xué)的影響。目前關(guān)于擴(kuò)大的血管外間隙的解剖學(xué)基礎(chǔ)、病理學(xué)機(jī)制尚不清楚，部分研究認(rèn)為基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)主要由前循環(huán)大腦中動脈-豆紋動脈或髓質(zhì)動脈供血，大腦中動脈的粥樣硬化斑塊閉塞穿支動脈開口或由于上游血管狹窄導(dǎo)致的遠(yuǎn)端小血管低灌注、小血管彈性和順應(yīng)性下降可能是EPVS發(fā)生的原因[23]。

綜上所述，高齡、高血壓病史以及上游血管大動脈粥樣硬化狹窄與基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)EPVS獨(dú)立相關(guān)。但本研究仍存在的不足之處：(1)回顧性研究的性質(zhì)不可避免地存在選擇性偏倚；(2)因條件限制，未能同時完成核磁共振磁敏感成像，未能排除腦微出血可能引起的偏倚。因此，有待于大樣本的前瞻性隊列研究進(jìn)一步驗證。