CT圖像容積紋理分析在腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)中的應(yīng)用研究

王元元，張祥林，呂曉虹

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科（錦州121000）

腎癌是成人最常見(jiàn)的腎臟惡性上皮腫瘤［1］，最常見(jiàn)的 病理類型是腎 透 明 細(xì)胞癌 （Clear－cell renal cell carcinoma，CCRCC），占腎癌的60%～85%［2］。臨床上低級(jí)別CCRCC通常行腎臟局部切除術(shù)或腹腔鏡等創(chuàng)傷小的手術(shù)，可以最大限度地保留腎單位，高級(jí)別CCRCC則需行根治性腎切除術(shù)［3］。本研究用的是國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級(jí)系統(tǒng)，將ISUP 1、2級(jí)歸為低級(jí)別，ISUP 3、4級(jí)歸為高級(jí)別。紋理分析是從影像圖像中提取數(shù)據(jù)，利用AI方法挖掘腫瘤信息，對(duì)腫瘤病變異質(zhì)性進(jìn)行定量分析并與病理分級(jí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)［4］。本研究旨在探討CT容積紋理分析術(shù)前預(yù)測(cè)CCRCC病理分級(jí)的價(jià)值。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年5月至2019年12月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且確定ISUP分級(jí)的CCRCC；②保留術(shù)前完整、清晰MSCT資料（同時(shí)有平掃和多時(shí)相增強(qiáng)掃描）；③在MSCT檢查及外科手術(shù)前未行過(guò)放化療等相關(guān)抗腫瘤治療者。最后，共納入67例患者，68個(gè)腫瘤病灶：低級(jí)別組病灶44個(gè)、高級(jí)別組病灶24個(gè)?；颊甙行?7例，女性10例，平均年齡（61.2±5.6）歲。

2 CT檢查方法 采用飛利浦公司生產(chǎn)的64排螺旋CT機(jī)掃描，先行雙腎平掃，掃描范圍由膈頂至雙側(cè)髂嵴連線水平，層厚與間隔均為5mm，隨后行三期增強(qiáng)掃描（皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期和排泄期），掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流200～250mAs，使用高壓注射器經(jīng)左肘前靜脈注入非離子型對(duì)比劑碘海醇（320mgI／ml）80～100ml，設(shè)定流速為3ml／s，分別延遲35s、90s、180 s行皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期和排泄期掃描，最后對(duì)所有時(shí)相的圖像進(jìn)行1mm薄層重建。

3 ROI勾畫及紋理提取 首先將CT皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期薄層圖像以“DIOCM”格式從PACS系統(tǒng)導(dǎo)出，再導(dǎo)入ITK－Snap軟件，由2名具有10年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資放射科醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下共同協(xié)商逐層手動(dòng)勾畫ROI，勾畫原則：保持距腫瘤邊緣2～3mm的距離，以減少容積效應(yīng)。將分割好的圖像導(dǎo)入A.K.軟件（Analysis Kinetics，GE），對(duì)皮質(zhì)期ROI、實(shí)質(zhì)期ROI分別進(jìn)行紋理特征的自動(dòng)提取。CCRCC病例見(jiàn)圖1，ROI勾畫示例見(jiàn)圖2。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)提取到的紋理數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：將異常值替換為所在列的中位數(shù)、對(duì)數(shù)據(jù)使用Standardization的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。先后使用單因素方差分析及秩和檢驗(yàn)、相關(guān)性分析（篩選閾值設(shè)為0.9，相關(guān)系數(shù)選擇Spearman）、最小絕對(duì)收縮及選擇算子及Lasso（降維方法選擇cross Validation）三種方法依次對(duì)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行降維。選用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，兩獨(dú)立樣本 Mann－whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用Medcalc統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)繪制ROC曲線，獲取其AUC值、靈敏度、特異度，確定各參數(shù)預(yù)測(cè)效能，AUC在0.5～0.7之間表示診斷價(jià)值較低，0.7～0.9之間表示診斷價(jià)值中等，0.9以上表示診斷價(jià)值較高［5］。

結(jié) 果

皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期均提取到396個(gè)CT容積定量特征，包括形狀特征、基于直方圖的一階特征、基于灰度共生矩陣（Gray level co－cccurrence matrix，GLCM）及灰度游程矩陣（Grey level run－length matrix，RLM）及其他的二階特征、基于灰度區(qū)域大小矩陣（GLZSM）的高階特征（圖3）。數(shù)據(jù)預(yù)處理后先后經(jīng)三種特征選擇方法降維，皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期分別篩選出5、8個(gè)紋理特征，Lasso降維系數(shù)變化曲線圖（圖4）。兩獨(dú)立樣本Mann－whitney U檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。皮質(zhì)期有4個(gè)紋理參數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）：Maximum 3D Diameter，Inverse Difference Moment＿All Direction＿offset 4，High Grey Level Run Emphasis＿All Direction＿offset 7＿SD，Cluster Prominence＿AllDirection＿offset1＿SD；實(shí)質(zhì)期有5個(gè)紋理參數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）：Max Intensity，Correlation＿All Direction＿offset 4，sum Average，Short Run Emphasis＿angle 90＿offset 7，Maximum 3DDiameter。兩個(gè)時(shí)相中 Maximum 3DDiameter均值均是高級(jí)別組明顯較低級(jí)別組大。對(duì)這些紋理參數(shù)繪制ROC曲線（圖5、6）。兩個(gè)時(shí)相參數(shù)中均是Maximum 3DDiameter的病理分級(jí)評(píng)估效能最高，其皮質(zhì)期AUC為0.879，以80.6536為閾值，診斷靈敏度83.30%，特異度86.40%；實(shí)質(zhì)期AUC為0.883，以68.1836為閾值，診斷靈敏度91.70%，特異度81.80%；其余參數(shù)AUC均大于0.7，具有中等預(yù)測(cè)效能。見(jiàn)表2。

圖3 動(dòng)脈期直方圖（橫軸表示灰度值，縱軸表示具有該灰度的像素個(gè)數(shù)）

表1 高、低級(jí)別CCRCC紋理特征的 Mann－whitney U檢驗(yàn)結(jié)果

圖4 動(dòng)脈期Lasso降維系數(shù)變化曲線

表2 紋理特征評(píng)估CCRCC病理分級(jí)的診斷效能

討 論

腎細(xì)胞癌病理分級(jí)應(yīng)用最廣泛的是1982年發(fā)布的Fuhrman分級(jí)系統(tǒng)，該分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)腫瘤細(xì)胞核的大小、細(xì)胞核的形態(tài)、核仁是否突出三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)將腎細(xì)胞癌分為4個(gè)等級(jí)，但其僅僅是基于對(duì)103例腎細(xì)胞癌進(jìn)行分析的結(jié)果，其中只有85例進(jìn)行了隨訪，且未考慮組織學(xué)分型，因此在實(shí)踐應(yīng)用中該分級(jí)系統(tǒng)存在判讀困難及可重復(fù)性差等問(wèn)題［6］。2016年 WHO發(fā)布了新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：ISUP分級(jí)系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用腫瘤細(xì)胞核仁明顯程度將腎細(xì)胞癌分為1～3級(jí)，4級(jí)為瘤細(xì)胞顯示明顯多形性的核、瘤巨細(xì)胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。WHO／ISUP分級(jí)與Fuhrman分級(jí)相比，從原來(lái)的三個(gè)參數(shù)同時(shí)判定改為僅圍繞核仁一個(gè)參數(shù)，在一定程度上避免了Fuhrman分級(jí)判定時(shí)的矛盾性，方法更為簡(jiǎn)便。有學(xué)者認(rèn)為WHO／ISUP分級(jí)是腎透明細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7－8］。本研究使用二級(jí)別分類法將ISUP 1、2級(jí)歸為低級(jí)別，ISUP 3、4級(jí)歸為高級(jí)別，這種分類法也被劉春梅［9］、程蟄承［10］等人用過(guò)。

紋理分析是利用已獲得的圖像提取數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分析，利用AI方法挖掘腫瘤信息，對(duì)腫瘤病變內(nèi)在的異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，與傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性影像鑒別相比，它能更詳細(xì)、定量地評(píng)估病變特征，發(fā)現(xiàn)和翻譯未知、潛在的信息［11－13］。Schieda等［14］通過(guò)采用 CT 紋理分析技術(shù)可以更好地區(qū)分CCRCC與腎透明細(xì)胞肉瘤。Yan等［15］的研究表明，CT紋理分析在區(qū)分乏脂血管平滑肌脂肪瘤、CCRCC、乳頭狀腎癌中具有較高價(jià)值。Raman等［16］報(bào)道，CT紋理分析區(qū)別CCRCC、腎乳頭狀癌、腎嫌色細(xì)胞癌及腎臟囊腫的準(zhǔn)確度分別為92%、100%、89%及100%。然而，上述研究多數(shù)是二維圖像分析，即在病灶最大截面勾畫ROI，紋理分析僅反映該層面病灶區(qū)的生理異質(zhì)性，不能提取到瘤體全部的紋理參數(shù)，不能完全反映腫瘤組織整體的異質(zhì)性，腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤成份的空間分布信息可能出現(xiàn)遺漏。近年來(lái)，對(duì)各種疾病影像圖像進(jìn)行三維紋理分析逐漸成為熱點(diǎn)，研究者普遍認(rèn)為三維特征能提供更豐富的信息。Georgiadis等［17］對(duì)惡性淋巴瘤及神經(jīng)膠質(zhì)瘤及腦膜瘤MR圖像利用紋理特征進(jìn)行模式識(shí)別的研究、El－Baz等［18］對(duì)孤獨(dú)癥患者的 MR圖像紋理的研究均證實(shí)，三維紋理提供了更全面的信息，可能更有助于臨床輔助診斷。本研究采用了CT容積紋理分析，這就保證了提取特征的可靠性，可以涵蓋更多的真實(shí)準(zhǔn)確的腫瘤異質(zhì)性信息。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用紋理分析在增強(qiáng)CT圖像上對(duì)腎細(xì)胞癌進(jìn)行分級(jí)和分型時(shí)具有令人滿意的診斷性能［19－21］。本研究結(jié)果提示，9個(gè)紋理特征在高、低級(jí)別CCRCC的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中2個(gè)為形狀特征，1個(gè)為直方圖一階特征，3個(gè)為基于GLCM的二階特征，2個(gè)為基于RLM的二階特征，1個(gè)為其他的二階特征，提示這些特征在CCRCC病理分級(jí)預(yù)測(cè)中具有應(yīng)用價(jià)值。其中形狀特征腫瘤三維最大直徑即Maximum 3DDiameter診斷效能最高，且兩個(gè)時(shí)相中最大直徑均值均是高級(jí)別組明顯較低級(jí)別組大。從本研究結(jié)果看，腫瘤直徑越大，病理分級(jí)越高，這與李淑蘭等［22］的相關(guān)研究報(bào)道基本一致。有文獻(xiàn)提示高、低級(jí)別胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的腫瘤三維最大直徑也存在顯著差異［23］，這與本研究的結(jié)論相類似。直方圖一階特征最大灰度值及其他6個(gè)二階特征的AUC值均大于0.7，具有中等預(yù)測(cè)效能。綜上所述，CT圖像容積紋理分析可以用于腎透明細(xì)胞癌術(shù)前病理分級(jí)的預(yù)測(cè)，為臨床選擇手術(shù)方式及判斷預(yù)后等提供參考依據(jù)。

本研究還存在一定局限性：樣本量相對(duì)較小，因此未能進(jìn)行進(jìn)一步的機(jī)器學(xué)習(xí)建模；由于手動(dòng)繪制腫瘤邊界，不能完全避免體積效應(yīng)的干擾，存在主觀性差異，提取特征的可重復(fù)性有待進(jìn)一步觀察。