塞來昔布聯(lián)合化療治療晚期胃癌療效與安全性Meta分析＊

吳 戈，蔡 瑜△，賈媛媛，李武軍，2，于照祥，張青青

1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（西安710077）；2.西藏自治區(qū)阿里地區(qū)人民醫(yī)院（阿里859000）

胃癌作為消化系統(tǒng)高發(fā)的腫瘤性疾病，目前已經(jīng)成為公眾健康的重大問題。據(jù)估計(jì)，在美國2018年將會(huì)出現(xiàn)2.62萬例的胃癌新發(fā)病例及1.08萬例的死亡病例［1］。我國2015年腫瘤發(fā)病及病死數(shù)據(jù)顯示，胃癌的發(fā)病率、病死率均位列第二。同期，我國胃癌的病死病例幾乎占到了全世界的1／2［2］。經(jīng)診斷為早期胃癌并及時(shí)行根治性手術(shù)治療則獲益良好。然而，大部分患者就診時(shí)已經(jīng)是中晚期伴有臟器轉(zhuǎn)移，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。在這種情況下可選擇化療，在美國已經(jīng)開展了聯(lián)合化療的輔助放射療法［1］。有研究［3－4］表明，COX－2（Cyclooxygenase－2）在胃癌組織中高表達(dá)，并相互協(xié)同促進(jìn)癌腫組織血管擴(kuò)張?jiān)錾?，?dǎo)致胃癌的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Vallecillo等［5］研究結(jié)果表明，非甾體抗炎藥（Non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）可

通過抑制細(xì)胞的自噬通量（Autophagic flux）干擾溶酶體的正常功能，以此增加胃癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性，這一效應(yīng)可用于降低癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性。因此，國內(nèi)外關(guān)于NSAIDs聯(lián)合化療治療胃癌的研究越來越多，其中選用塞來昔布的研究較為常見。目前有臨床研究表明，塞來昔布可用于預(yù)防癌癥和抑制腫瘤進(jìn)展［6］。有研究提示［7－8］塞來昔布聯(lián)合化療可以提高晚期胃癌的治療有效率，然而郜娜娜等的研究［9－10，13］得出了相反的結(jié)論。早些年有研究［13］表明塞來昔布聯(lián)合化療不能減少惡心嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、外周神經(jīng)炎等不良事件的發(fā)生，但是，近年有研究［11］表明，該種治療方案可以減少惡心嘔吐、血小板減少不良事件的發(fā)生率。本研究擬通過使用循證醫(yī)學(xué)研究方法中的Meta法，對(duì)于塞來昔布聯(lián)合化療方案治療胃癌的安全性與有效性展開系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

資料與方法

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）

1.2 研究對(duì)象：經(jīng)病理診斷為胃癌，但因疾病發(fā)展至晚期僅可行化療的患者

1.3 干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組治療方案為塞來昔布聯(lián)合化療方案；對(duì)照組治療方案為單純化療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)：①有效率（Responserate，RR）；②疾病控制率（Disease control rate，DCR）；③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)；④不良事件發(fā)生率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲得原文或準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；②同一研究重復(fù)發(fā)表；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、藥理研究或藥物合成研究；④干預(yù)措施聯(lián)合使用其他COX－2抑制劑；⑤研究疾病類型不是晚期胃癌；⑥手術(shù)后再行化療的病例；⑦非中、英文文獻(xiàn)。

2 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫：維普、CNKI知網(wǎng)、萬方和Pub Med數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年12月10日。中文檢索詞：COX－2抑制劑、塞來昔布、西樂葆、化療、藥物療法、放療、胃癌、胃腫瘤、胃新生物等；英文檢索詞：Celecoxib、Drug therapy、Stomach Neoplasms等。以PubMed為例，檢索策略如下：

＃1 （（（stomach cancer）OR stomach tumor）OR stomach neoplasm）OR gastric malignancy

＃2 （（（（（chemotherapy）OR chemical treatment）OR chemotherapy）OR drug therapy）OR drug treatment）OR radiation therapy

＃3 （celebrex）OR celecoxib

3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)摘錄 由2位研究者同時(shí)使用上述檢索策略，分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并按統(tǒng)一格式及要求提取資料。匯總核對(duì)時(shí)如遇分歧則通過討論或參考第三方意見來解決問題。使用Notefirst及Excel辦公軟件分別完成文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取工作。提取內(nèi)容包括：①基本信息：研究題目、研究作者、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象的基本特征以及治療措施；③研究所采用的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。由2名研究人員單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件操作后匯總核對(duì)，結(jié)果不一致時(shí)進(jìn)行小組討論。計(jì)數(shù)資料分析選用相對(duì)危險(xiǎn)度 （Relative risk，RR），可信區(qū)間設(shè)置為95%可信區(qū)間（95%CI）。納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析選用卡方檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)雙重校對(duì)，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定模型（Fixed effects model）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；反之存在異質(zhì)性，則選用隨機(jī)模型（Randomized effects model），分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索CNKI知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)162篇，萬方數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)12篇，維普數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)獲取16篇，Pub Med獲取文獻(xiàn)21篇，擴(kuò)展閱讀文獻(xiàn)0篇，按照要求篩查最終納入8篇中文文獻(xiàn)。8個(gè)研究共涉及573個(gè)研究對(duì)象，其中實(shí)驗(yàn)組289例，對(duì)照組284例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2 納入研究的基本特征 結(jié)果見表1。

3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 結(jié)果見圖2及圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

4 Meta分析結(jié)果

4.1 有效率（RR） 8個(gè)研究涉及治療的有效率，共計(jì)573例患者［7－14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＝0.50、I2＝0，選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖4），結(jié)果提示試驗(yàn)組方案有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.42，95%CI（1.21～1.68），P＜0.001］，表明塞來昔布聯(lián)合化療可顯著提高晚期胃癌的治療有效率。

4.2 疾病控制率（DCR）：7個(gè)研究涉及疾病控制率，共計(jì)493例患者［7，9－14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＝0.06，I2＝50.2%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖5）。結(jié)果提示試驗(yàn)組疾病控制率高于對(duì)照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.15，95%CI（1.04～1.27），P＜0.001］，表明塞來昔布聯(lián)合化療可提高晚期胃癌的疾病控制率。

4.3 生活質(zhì)量：5個(gè)研究涉及胃癌患者生活質(zhì)量改善狀況，共計(jì)361 例患者［9，11－14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＝0.97，I2＝0，選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖6），結(jié)果顯示試驗(yàn)組生活質(zhì)量高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.61，95%CI（1.32～1.95），P＜0.001］，表明塞來昔布聯(lián)合化療可顯著提高胃癌患者生活質(zhì)量。

4.4 不良反應(yīng)：對(duì)納入研究所提及的不良反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Meta結(jié)果表明塞來昔布聯(lián)合化療治療晚期胃癌較單純化療可降低惡心嘔吐及血小板減少事件的發(fā)生率，但不能降低貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉、手足綜合征及外周神經(jīng)炎事件的發(fā)生率，Meta分析數(shù)據(jù)具體見表2。

5 發(fā)表偏倚分析 基于治療方案有效率涉及到了本研究納入的所有文獻(xiàn)［7－14］，對(duì)該方面數(shù)據(jù)使用Begg’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)并繪制漏斗圖（圖7）。本研究的漏斗圖分布基本對(duì)稱，Begg’s檢驗(yàn)Ρ＝0.17，結(jié)果提示本研究納入的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。

表2 納入研究的不良反應(yīng)相關(guān)觀察指標(biāo)Meta分析結(jié)果

6 敏感性分析 出現(xiàn)異質(zhì)性的項(xiàng)目共3項(xiàng)，其中疾病控制率這一項(xiàng)涉及的研究最多，共7個(gè)［7，9－14］，故選擇該方面數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析。其總體關(guān)聯(lián)結(jié)果的變化范圍為1.15（95%CI：1.04～1.27），7個(gè)研究均在此范圍內(nèi)，該研究結(jié)果穩(wěn)定，受異質(zhì)性影響的可能性較?。▓D8）。

圖8 兩組疾病控制率比較的敏感性分析

討 論

有研究認(rèn)為機(jī)體微環(huán)境中的炎性介質(zhì)參與了腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，COX－2在機(jī)體炎癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，該酶在癌組織中過度表達(dá)已被證實(shí)，并且與多種惡性腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)。因此有人提出使用COX－2選擇性抑制劑預(yù)防和治療癌癥的觀點(diǎn)。塞來昔布是一種COX－2選擇性抑制劑，臨床主要用于抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱。然而，它的抗腫瘤性能還沒有得到充分的研究。目前，關(guān)于塞來昔布的抗腫瘤臨床試驗(yàn)主要集中于治療結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及家族性腺瘤息肉等病變［6］。

有研究［15］提示COX－2的過度表達(dá)可增加人胃癌細(xì)胞SGC－7901／DDP對(duì)順鉑的耐藥性，然而使用塞來昔布后可提升順鉑對(duì)SGC－7901／DDP的細(xì)胞毒性。最近的一項(xiàng)Meta分析［16］結(jié)果表明，選擇性COX－2抑制劑的攝入是一種很好的預(yù)防和治療胃癌的方法，總體可以降低胃癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于那些短、中期（≤5年），低劑量（＜200mg／d），高頻率（＞30次／月）的胃癌患者獲益更大。本Meta分析結(jié)果顯示，塞來昔布聯(lián)合化療治療晚期胃癌較單純化療可顯著提高治療的有效率并降低部分不良反應(yīng)的發(fā)生率，進(jìn)而改善了患者的生活質(zhì)量。

近期有研究［17］表明，在胃癌患者中COX－2表達(dá)明顯增加，并且同胃癌的惡性程度成正比。細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)表明COX－2可以促進(jìn)體外胃癌細(xì)胞的血管生成，COX－2下調(diào)明顯抑制胃癌細(xì)胞增殖。這些可能和Notch1通路有關(guān)，使用塞來昔布抑制COX－2活性后，可反向調(diào)控Notch1的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌的增殖、侵襲和遷移。目前報(bào)道的相關(guān)機(jī)制還有：①塞來昔布可降低FasL蛋白、Bcl－2蛋白表達(dá)，增加Fas蛋白表達(dá)從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡［18］；②塞來昔布可通過抑制CSRP1、THBS1、MYL9、FLNA、ACTN1、VCL、LAMC2和CLDN1的表達(dá)，達(dá)到抑制白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和局灶性粘附性而發(fā)揮抗胃癌作用［19］；③塞來昔布通過下調(diào) MAPKs／COX－2通路使COX－2、CA724、GRN表達(dá)降低，最終起到顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖的效果［20］。

本Meta分析局限性：①本研究檢索語言限中文和英語，可能會(huì)遺漏其他語種的相關(guān)研究；②納入文獻(xiàn)的數(shù)量少，總樣本量小，可能導(dǎo)致本Meta分析檢驗(yàn)效能不足；③納入研究在隱藏、盲法等方面實(shí)施不佳，可能會(huì)存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚；④本Meta分析最終納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究，最終結(jié)論僅適用于國內(nèi)。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明塞來昔布聯(lián)合化療治療晚期胃癌較單純化療可顯著提高治療的有效率以及疾病控制率，并可降低惡心嘔吐、血小板減少事件的發(fā)生率，而對(duì)貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉、手足綜合征、外周神經(jīng)炎等事件發(fā)生率的影響并不顯著。受納入研究的數(shù)量和樣本量的限制，上述研究結(jié)果尚需開展多中心、大樣本的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。