急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后輸注不同劑量比伐盧定的療效與安全性

李 君 張 敬 羅長(zhǎng)軍 唐三華

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，柳州市 545007 ，電子郵箱：zhugeng04091@163.com)

由于現(xiàn)代社會(huì)生活習(xí)慣的改變，高鹽高脂飲食增多，運(yùn)動(dòng)量減少，冠心病的患病率逐年上升，而社會(huì)老齡化的加劇，更進(jìn)一步提高了冠心病的患病率[1]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) (percutaneous coronary intervention,PCI)是解除冠脈狹窄、重建血管及恢復(fù)血流的主要方式，具有良好的治療效果[2]。由于PCI實(shí)施有嚴(yán)格的時(shí)間控制和指征，因此PCI術(shù)前及術(shù)后均需應(yīng)用抗凝藥物以改善病情，這對(duì)于成功實(shí)施PCI手術(shù)、血管再通有重要價(jià)值。比伐盧定是水蛭素的衍生物，具有抑制凝血酶活性的作用[3]，目前有很多關(guān)于PCI術(shù)中使用比伐盧定的研究報(bào)道，但關(guān)于術(shù)后使用不同劑量比伐盧定進(jìn)行抗凝治療的報(bào)道較少。本研究主要比較PCI術(shù)后輸注不同劑量比伐盧定的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年6月至2018年6月間于我院就診的急性心肌梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像等綜合診斷符合ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)患者為急性發(fā)作期，發(fā)作時(shí)間<12 h；(3)急診行PCI治療；(4)發(fā)病年齡18～75歲；(5)治療依從性佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前3周內(nèi)存在創(chuàng)傷、手術(shù)及內(nèi)臟出血史；(2)存在嚴(yán)重感染；(3)存在嚴(yán)重的肝、腎功能損害；(4)存在主動(dòng)脈夾層、顱腦動(dòng)靜脈畸形、消化道潰瘍等疾?。?5)對(duì)本試驗(yàn)涉及的藥物過(guò)敏。共納入患者81例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為全劑量組、低劑量組和對(duì)照組，每組27例，3組患者基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究方案經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)審核，并與患者本人或家屬簽訂知情同意書。

表1 3組患者基線資料對(duì)比[n(%)]

1.2 PCI圍手術(shù)期處理方法 (1)術(shù)前：3組患者入院后均給予硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：14202003034；規(guī)格為75 mg×7片)300 mg聯(lián)合阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：14202005047；規(guī)格為100 mg×30片)300 mg口服。(2)術(shù)中：3組患者均給予比伐盧定(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140057，規(guī)格為0.25 g)靜脈推注，劑量為0.75 mg/kg，隨后按照1.75 mg/(kg·h)劑量靜脈滴注，直至完成PCI。(3)術(shù)后：3組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片(75 mg/次)聯(lián)合阿司匹林腸溶片(100 mg/次)口服，1次/d，療程12個(gè)月。若出現(xiàn)嚴(yán)重出血，視病情嚴(yán)重程度給予血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑或魚精蛋白抗凝治療。此外，對(duì)照組給予皮下注射低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格為0.5 mL:5000AXa單位)0.4 mL/次，間隔12 h 注射1次，療程24 h；全劑量組給予比伐盧定靜脈滴注，按照1.75 mg/(kg·h)全劑量給藥4 h，然后以0.25 mg/(kg·h)給藥20 h；低劑量組給予比伐盧定靜脈滴注，按照0.25 mg/(kg·h)低劑量給藥，療程24 h。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.3.1 心功能檢測(cè)：PCI前及PCI后30 d，采用飛利浦EPIQ-5彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)進(jìn)行心臟彩超檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、E峰與A峰比值(ratio of peak E-wave velocity to peak A-wave velocity,E/A)兩項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.2 凝血功能檢測(cè)：PCI前及PCI后24 h，抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后取上層血清，使用H800全自動(dòng)凝血分析儀(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司)及配套的檢測(cè)試劑，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平。

1.3.3 出血事件發(fā)生情況：記錄患者住院期間PCI后出血發(fā)生情況，出血事件包括顱內(nèi)出血、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血以及PCI術(shù)后創(chuàng)口出血等；以出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium,BARC) 3級(jí)及以上出血[5]定義為大出血。

1.4 隨訪 通過(guò)微信、電話、門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，隨訪至治療后6個(gè)月，主要事件為主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)，包括心肌梗死、中風(fēng)、大出血[5]、靶血管血運(yùn)重建和確定的支架血栓形成，次要事件為全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，單時(shí)間點(diǎn)多組間比較采用方差分析，不同時(shí)點(diǎn)組間兩兩比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，無(wú)MACCE生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者 PCI前后心功能情況 PCI前，3組的LVEF和E/A值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PCI后30 d，3組患者上述指標(biāo)高于術(shù)前，且對(duì)照組、低劑量組、全劑量組上述指標(biāo)依次升高(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者 PCI前后心功能情況(x±s)

2.2 3組患者PCI前后凝血情況比較 PCI前，3組患者PT、APTT和FIB差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PCI后24 h，3組患者PT和APTT較術(shù)前延長(zhǎng)，而FIB水平低于術(shù)前，對(duì)照組、低劑量組、全劑量組PT和APTT均依次延長(zhǎng)，而FIB依次降低(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者PCI前后凝血情況的對(duì)比(x±s)

組別FIB(g/L)PCI前PCI 24 h后t值P值全劑量組4.23±1.382.23±0.78*#6.556<0.001低劑量組4.15±1.472.84±0.94#5.136<0.001對(duì)照組4.12±1.393.36±1.062.2590.028 F值0.04412.347P值0.957<0.001

2.3 3組患者術(shù)后出血情況的對(duì)比 住院期間，3組患者未出現(xiàn)大出血，且PCI后出血總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.400)，見表4。

表4 3組患者PCI術(shù)后出血情況的對(duì)比[n(%)]

2.4 3組患者PCI術(shù)后無(wú)MACCE生存率對(duì)比 治療后6個(gè)月，全劑量組、低劑量組和對(duì)照組無(wú)MACCE生存率分別為92.59% 、70.37%、 66.67%，全劑量組無(wú)MACCE生存率高于低劑量組、對(duì)照組(χ2=4.418，P=0.036；χ2=5.594，P=0.019)，低劑量組和對(duì)照組無(wú)MACCE生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.086，P=0.770)，見圖1。3組均無(wú)死亡病例。

時(shí)間(個(gè)月)

3 討 論

PCI作為急性心肌梗死的主要治療方式，在臨床上取得了良好的治療效果，但術(shù)后仍然會(huì)出現(xiàn)不同程度的血管再狹窄和心肌缺血等不良事件[6]，因此術(shù)后進(jìn)行抗凝治療以提高PCI的安全性和有效性，是目前急性心肌梗死治療中必須直視的問(wèn)題。比伐盧定是一種新型凝血酶抑制劑，其可與凝血酶直接、特異、可逆性結(jié)合，有效抑制術(shù)后血栓的形成，已在PCI的治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用[7]。而對(duì)于PCI術(shù)后不同劑量的比伐盧定用于常規(guī)抗凝治療的臨床療效及其安全性，臨床關(guān)注度較少。

目前，臨床醫(yī)生對(duì)于PCI術(shù)后預(yù)防血栓形成均有足夠的警惕性，會(huì)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物及雙抗治療，但由此帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)也大大增加，需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的凝血功能[8]。本研究結(jié)果顯示，PCI后24 h，3組患者PT和APTT較術(shù)前延長(zhǎng)，而FIB水平低于術(shù)前，對(duì)照組、低劑量組、全劑量組的PT和APTT均依次延長(zhǎng)，而FIB依次降低(均P<0.05)。這提示PCI后3組患者凝血功能均較術(shù)前下降，其中全劑量組凝血功能下降最為明顯。比伐盧定為一種直接凝血酶抑制劑，可以快速特異結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)[9]，達(dá)到直接抗血栓生成的作用，且有研究表明，比伐盧定可以降低血小板和單核細(xì)胞的活化功能，從而抑制血栓的形成[10]。與肝素相比，比伐盧定的抗凝效果不會(huì)受到激活的血小板的干擾，而肝素會(huì)由于活化血小板釋放的血小板因子Ⅳ而降低抗凝效果，也易被血液中某些物質(zhì)干擾中和[11]，因此比伐盧定抗凝效果更佳。而與低劑量組相比，由于全劑量組血藥濃度更高，因而獲得更好的抗凝功效。但是，抗凝治療導(dǎo)致的出血并發(fā)癥是PCI術(shù)后需要關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題。本研究中，對(duì)照組、低劑量組、全劑量組術(shù)后出血總發(fā)生率分別為18.52%、11.11%和7.41%，未出現(xiàn)大出血。雖然比伐盧定有更好的抗凝效果，但其半衰期短，代謝更快，且其不干擾血小板的數(shù)目，不會(huì)導(dǎo)致血小板數(shù)目下降[12-13]。BRIGHT試驗(yàn)中，將2 194例進(jìn)行急診PCI的急性心肌梗死患者隨機(jī)分為肝素組和比伐盧定組，結(jié)果提示比伐盧定組30 d出血事件發(fā)生率顯著下降[14]，與本研究結(jié)果相似。

隨訪結(jié)果顯示，全劑量組患者的術(shù)后6個(gè)月無(wú)MACCE生存率高于低劑量組和對(duì)照組(P<0.05)，而低劑量組和對(duì)照組間無(wú)MACCE生存率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明PCI術(shù)后全劑量使用比伐盧定可改善患者預(yù)后。UROMAX試驗(yàn)中，將2 198例ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分為比伐盧定組(給予低劑量靜滴)和肝素組，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高于肝素組，提示術(shù)后30 d內(nèi)易形成急性支架內(nèi)血栓，低劑量使用比伐盧定不能有效地降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

PCI術(shù)后心功能的恢復(fù)與靶血管持續(xù)再通密切相關(guān)。PCI過(guò)程中，導(dǎo)絲及支架會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起局部血小板活化并聚集，導(dǎo)致術(shù)后血栓形成及血管閉塞，影響心肌功能的恢復(fù)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，3組患者術(shù)后LVEF和E/A值均升高(均P<0.05)，其中全劑量組心功能恢復(fù)最佳。這可能是因?yàn)槿珓┝拷M抗凝血功能最佳，可以減少靶血管缺血性事件的發(fā)生，使心肌得到足夠的血氧供應(yīng)，因此可更好地促進(jìn)患者心功能恢復(fù)。

綜上所述，PCI術(shù)后使用比伐盧定可以顯著地改善患者心功能及血凝狀態(tài)，且全劑量使用比伐盧定不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并可以有效地改善患者預(yù)后，臨床療效顯著。但比伐盧定的作用仍有待大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。