腫瘤血管生成的促進(jìn)因素及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展▲

林國享 朱小東,2

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530100，電子郵箱：linguoxiang9139@163.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，南寧市 530021)

【提要】 腫瘤血管生成可為腫瘤組織提供新陳代謝所需的氧氣和營養(yǎng)，同時(shí)為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供能量，具有促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。腫瘤血管生成過程涉及多種細(xì)胞和分子，受多種因素影響。血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長因子受體、血管生成素等是促進(jìn)腫瘤血管生成的重要因素，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要的作用。本文就腫瘤血管生成過程的主要促進(jìn)因素及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，已成為近年來腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。血管生成是指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展形成新的血管。一般情況下，由血管形成因子和血管抑制因子共同協(xié)調(diào)組織內(nèi)血管生成的整個(gè)過程。在外在因素作用、內(nèi)部基因突變、腫瘤發(fā)生等條件下，血管形成因子被過度激活，而血管抑制因子受到抑制，二者比例失衡可激活血管生成系統(tǒng)，使組織血管過度生成。血管的迅速增多滿足腫瘤生長的需要，可致腫瘤快速增長，并增加腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移概率。本文就腫瘤血管生成相關(guān)的促進(jìn)因素及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 血管生成與腫瘤的關(guān)系

腫瘤組織中的新生血管為無限增殖的腫瘤細(xì)胞提供充足的養(yǎng)料和氧氣，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[2]。腫瘤生長分為非血管期和血管期兩個(gè)階段。在腫瘤瘤體開始形成階段(直徑<3 mm)，腫瘤細(xì)胞主要通過吸取組織周圍彌散的營養(yǎng)來維持腫瘤細(xì)胞的增殖和微組織生長；隨著腫瘤組織的增大(直徑≥3 mm)，腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)促血管相關(guān)因子的表達(dá)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及蔓延，誘導(dǎo)新生血管生成并嵌入腫瘤組織中。隨著新生血管的不斷增多，腫瘤組織營養(yǎng)供應(yīng)增加，腫瘤細(xì)胞分裂增殖速度增快。此外，血管的過快生長，可促進(jìn)實(shí)體瘤的浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3-4]。在這些過程中，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板源性生長因子、血管生成素(angiogenin，Ang)、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板激活因子和前列腺素等表達(dá)增高，是血管快速生成、促進(jìn)腫瘤生長的主要影響因素。血管生成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制腫瘤血管生成成為腫瘤治療的新策略[5-6]。

2 影響腫瘤血管生成的主要因素及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 VEGF VEGF具有強(qiáng)大的生物功能，可促進(jìn)血管通透性增加、促血管支持物生成及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。VEGF表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、新生血管生成。此外，VEGF還可以以自分泌的形式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[7]。研究表明，在腫瘤組織生長過快以及缺氧的條件下，VEGF表達(dá)上調(diào)，與腫瘤血管豐度、惡性程度及預(yù)后呈正相關(guān)[8-10]。研究表明，VEGF為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)，從而參與腫瘤新血管的生成[11]。VEGF在惡性腫瘤組織中的表達(dá)受到多種因素的調(diào)節(jié)，比如腫瘤組織的缺血、缺氧，ras基因突變，轉(zhuǎn)化生長因子、表皮生長因子等生物因子的變化等[12]。相關(guān)研究表明，VEGF在鼻咽癌組織中呈高表達(dá)，與鼻咽癌組織血管密度、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分期有關(guān)[13-14]。由此可見，VEGF通過促進(jìn)腫瘤組織血管的生成，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。

2.2 EGFR EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，是正常上皮組織組成性表達(dá)成分，具有維持細(xì)胞存活的功能。EGFR表達(dá)異?？蓪?dǎo)致組織細(xì)胞異常增殖。研究顯示，EGFR在很多人類惡性腫瘤中呈高表達(dá)，與腫瘤微血管密度存在相關(guān)性[15]，在腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤組織的發(fā)展中起到重要的作用[16]。異常表達(dá)和活化的EGFR，可通過不同的生物信號通路作用于腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。如通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂?；?-激酶/蛋白激酶等信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，誘導(dǎo)腫瘤血管生成[17]。研究表明，EGFR可促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，在腫瘤化療耐藥的產(chǎn)生過程中起到重要作用[18]。Jin 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展中起著重要作用，其通過酪氨酸激酶信號通路激活VEGF的表達(dá)，兩者相互作用促進(jìn)腫瘤血管的生成，從而為腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤組織生長提供充足的養(yǎng)料，促進(jìn)腫瘤快速生長。Moores等[20]研究發(fā)現(xiàn)，降低EGFR的表達(dá)可以有效抑制肺癌發(fā)展。由此可見，EGFR通過誘導(dǎo)腫瘤微血管的生成可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，并對腫瘤治療耐藥的產(chǎn)生過程起到作用。

2.3 MMP MMP是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶。MMP可以通過降解細(xì)胞外基質(zhì)成分來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。MMP在絕大多數(shù)侵襲轉(zhuǎn)移表型的惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，且MMP的表達(dá)與腫瘤新生血管生成密切相關(guān)[21]。Xu等[22]的研究表明，肝細(xì)胞母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的再生與MMP的表達(dá)密切相關(guān)，MMP通過促進(jìn)血管生成來促進(jìn)腫瘤組織的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Han等[23]發(fā)現(xiàn)，MMP的激活可促進(jìn)骨腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，其機(jī)制可能是MMP可誘導(dǎo)微血管生成，大量的新生血管為骨腫瘤細(xì)胞及組織提供充分的氧及養(yǎng)分。張小平等[24]的研究表明MMP對宮頸癌的轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。此外，MMP肝癌組織中呈高表達(dá)，并可促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)、侵襲、轉(zhuǎn)移[25-26]。綜上，MMP家族在腫瘤生長、腫瘤侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。

2.4 bFGF bFGF是重要的促血管生成因子之一，是成纖維細(xì)胞生長因子家族的重要成員，與血管生成過程密切相關(guān)。bFGF常與VEGF分泌過程有相互調(diào)節(jié)的作用，在細(xì)胞的有絲分裂中亦扮演著重要角色[27]。此外，bFGF在血管生成、創(chuàng)傷愈合、組織修復(fù)和再生，以及神經(jīng)組織生長發(fā)育過程中具有十分重要的作用[28]。研究表明，bFGF在前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤組織中呈高表達(dá)[29-31]。癌變組織局部的bFGF 表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長[32]。Hu等[33]認(rèn)為，bFGF高表達(dá)與肺癌預(yù)后不良密切相關(guān)，可能原因是bFGF可通過調(diào)節(jié)肺癌組織間質(zhì)微血管生成來促進(jìn)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抗bFGF治療可抑制肝癌、黑色素瘤及肺癌的發(fā)展[34-35]。上述研究表明，腫瘤中高表達(dá)的bFGF促進(jìn)了腫瘤組織血管的生成，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，是腫瘤不良預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

2.5 Ang Ang是一組內(nèi)分泌性的細(xì)胞因子，在血管重塑、腫瘤的發(fā)展等過程中發(fā)揮重要作用。血管生成素家族由Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4組成。Ang-1主要通過激活其受體酪氨酸激酶Tie-2抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移、趨化，穩(wěn)定血管、防止?jié)B漏[36]。Ang-2通過抑制Ang-1活化程度，形成內(nèi)分泌調(diào)節(jié)環(huán)路以維持血管生長、退化的動(dòng)態(tài)平衡，起到血管重塑和內(nèi)膜去穩(wěn)定作用[37]。Ang-3可與Tie-2結(jié)合并抑制其活性，與Ang-2作用類似[38]。Ang-4則與Ang-1作用類似[39]。研究表明，Ang及其受體在腫瘤組織中呈高表達(dá)[40]。其中Ang-2參與腫瘤血管新生的起始及延續(xù)過程，影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[41]。Keskin等[42]的研究表明，Ang信號通路是與細(xì)胞靶向相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控通路，其可通過調(diào)節(jié)Ang-2來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞肺部轉(zhuǎn)移。研究表明，Ang-2的高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后[43]、膀胱癌的進(jìn)展[44]密切相關(guān)。Brunckhorst等[45]的研究表明Ang可通過建立癌前微環(huán)境促進(jìn)卵巢癌進(jìn)展。Horiguchi等[46]的研究表明，Ang-2通過激活脾臟酪氨酸激酶-磷酸肌肽3-激酶依賴性抗凋亡信號，使結(jié)直腸癌細(xì)胞對化療產(chǎn)生耐藥性。Wang等[47]的研究表明，微小RNA145通過調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞中的Ang-2發(fā)揮抑癌作用。惡性腫瘤中高表達(dá)Ang，由于其具有強(qiáng)烈的誘導(dǎo)血管生成作用，使其在腫瘤的進(jìn)展、腫瘤治療失敗中扮演重要角色。

2.6 類胰島素生長因子1 類胰島素生長因子1(insulin-like growth factors 1，IGF-1)是一種分子結(jié)構(gòu)與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)，具有降血糖、舒張血管、促進(jìn)骨的合成代謝、促細(xì)胞生長分化、創(chuàng)傷修復(fù)等功能[48]。研究表明，IGF-1在腫瘤血管生成過程中具有重要作用[49]，其在腫瘤組織中的表達(dá)與腫瘤血管生成密切相關(guān)[50-51]。此外， IGF-1在眾多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Toretsky 等[52]的研究表明，IFG-1的表達(dá)水平與尤文氏肉瘤的生存率有關(guān)。ter Braak等[53]研究發(fā)現(xiàn)，慢性給藥IGF-1可促進(jìn)p53R270H/+WAPCre小鼠模型中乳腺腫瘤的發(fā)生。De Francesco等[54]研究顯示，IGF-1可調(diào)節(jié)乳房腫瘤微環(huán)境。Ashktorab等[55]的研究也顯示，IGF-1是非裔美國人結(jié)腸直腸癌非侵襲性診斷的潛在血清生物標(biāo)志物。Travis等[56]的研究顯示IGF-1循環(huán)水平與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。Tas等[57]研究顯示，血清IGF-1水平可作為肺癌患者的臨床標(biāo)志物。Beauvais等[58]研究顯示，激活I(lǐng)GF-1受體可抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡從而抑制腫瘤生長。上述研究表明，IGF-1具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，對惡性腫瘤生長起到重要作用，可能成為惡性腫瘤診斷、治療效果的重要標(biāo)志。

3 小 結(jié)

血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，目前針對腫瘤血管的靶向藥物已廣泛應(yīng)用于臨床治療中。影響腫瘤血管生成的因素眾多，VEGF、EGFR、MMP、bFGF等均是促進(jìn)腫瘤血管生成的主要因素，這些因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中起到重要的作用。因此，對影響腫瘤血管生成的因素進(jìn)行深入研究，對腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療具有重要意義。