內(nèi)異癥患者皮質(zhì)醇與受體、應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性研究

孫 丹 王化麗 李貞玫 于 麗 白 紅

（1 大連市婦幼保健院婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116033；2 大連市婦幼保健院科教科，遼寧 大連 116033；3大連市婦幼保健院檢驗(yàn)科，遼寧 大連 116033）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT，簡稱內(nèi)異癥）是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)組織出現(xiàn)在子宮體以外部位的一種疾病，病變可以侵犯全身任何部位[1]。內(nèi)異癥被認(rèn)為是一種致殘性疾病影響著患者的婚姻關(guān)系、性行為、生育、社會生活及工作能力等方面，對女性生理、心理造成極大傷害[2]。

目前國內(nèi)外大多數(shù)研究認(rèn)為慢性應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)異癥患者感知壓力水平增高，生活質(zhì)量下降，但對于內(nèi)異癥患者皮質(zhì)醇濃度與外周血淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達(dá)的相互關(guān)系研究較少。本研究通過測定血漿皮質(zhì)醇含量和淋巴細(xì)胞內(nèi)GR表達(dá)情況；分析主觀上壓力水平、客觀上血漿皮質(zhì)醇濃度及GR表達(dá)，探討慢性應(yīng)激及免疫狀態(tài)在內(nèi)異癥疾病發(fā)生發(fā)展中的作用；指導(dǎo)我們開拓心理補(bǔ)充替代療法對內(nèi)異癥患者進(jìn)行合理治療和管理。

1 資料與方法

1.1 研究對象：收集2018年5月至2019年5月因卵巢腫瘤（卵巢內(nèi)異癥囊腫和卵巢畸胎瘤）就診于大連市婦幼保健院行腹腔鏡手術(shù)的患者，子宮內(nèi)膜異位囊腫患者89例（內(nèi)異癥組），卵巢成熟囊性畸胎瘤患者92例（對照組）。研究對象術(shù)前均完成壓力知覺量表評分調(diào)查問卷。

1.2 研究工具和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集

1.2.1 壓力知覺量表：采用楊廷忠修訂的中文版本，量表涉及14個問題，5點(diǎn)計(jì)分，正向及反向計(jì)分各7項(xiàng)。

1.2.2 電化學(xué)發(fā)光法檢測血漿皮質(zhì)醇（Cortisol）含量：采用全自動電化學(xué)發(fā)光競爭檢測原理，對皮質(zhì)醇特異的多克隆抗體進(jìn)行測定。

1.2.3 流式細(xì)胞儀檢測：采用GR測定專用程序，陽性細(xì)胞率以測定值減去平均對照值表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：資料經(jīng)過收集和整理，采用Microsoft Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫。采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，兩組樣本比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman進(jìn)行雙變量相關(guān)性分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析，內(nèi)異癥組89例，平均年齡（34.25±6.36）歲，最大年齡45歲，最小年齡23歲。對照組92例，平均年齡（32.25±5.38）歲，最大年齡44歲，最小年齡22歲。兩組在年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖、收縮壓及舒張壓、發(fā)現(xiàn)時間、腫瘤大小、病變部位、疼痛程度、受教育水平、收入情況方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2 內(nèi)異癥患者血漿皮質(zhì)醇含量顯著低于對照組，分別為（253.02±119.58），（334.68±132.47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。內(nèi)異癥患者淋巴細(xì)胞內(nèi)的GR含量則較對照組明顯增高，以本研究的實(shí)測值為標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)異癥組升高至（20.23±5.68）%，對照組GR陽性淋巴細(xì)胞為（14.19±6.74）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。內(nèi)異癥組感知壓力水平得分高于對照組，分別為（29.5±3.95），（26.1±4.34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血漿皮質(zhì)醇濃度、糖皮質(zhì)激素受體和感知壓力評分比較（）

表1 兩組患者血漿皮質(zhì)醇濃度、糖皮質(zhì)激素受體和感知壓力評分比較（）

2.3 內(nèi)異癥組血漿皮質(zhì)醇濃度與GR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性（Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.621，P＜0.05），血漿皮質(zhì)醇濃度與感知壓力評分呈負(fù)相關(guān)性（Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.537，P＜0.05）。見表2。

表2 皮質(zhì)醇濃度與GR表達(dá)、感知壓力評分相關(guān)性研究

3 討 論

2017年在世界子宮內(nèi)膜異位癥大會上提出了關(guān)于全球內(nèi)異癥十大優(yōu)先研究發(fā)展方向，強(qiáng)調(diào)了“探究內(nèi)異癥病因?qū)W；最大化保護(hù)、維持內(nèi)異癥患者生育力；尋求最有效途徑對患者進(jìn)行情緒、心理及生活等方面管理……”的重要性。由此可見，內(nèi)異癥的病因、治療及綜合管理是目前世界范圍內(nèi)研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題。

內(nèi)異癥引起的慢性疼痛、不孕等癥狀，給患者生活、工作、人際關(guān)系等造成消極影響，使患者處于一種較高的壓力狀態(tài)[3]。作為一個和內(nèi)分泌相關(guān)的慢性疾病可能也存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）活性異常。有研究證實(shí)這種狀態(tài)的基礎(chǔ)是體內(nèi)出現(xiàn)以HPA軸功能活性異常為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，通過增加或減少HPA的活性使皮質(zhì)醇異常分泌。正常情況下，皮質(zhì)醇與GR（糖皮質(zhì)激素受體）結(jié)合，起抗炎作用，通過動員葡萄糖儲備來調(diào)節(jié)能量及炎性反應(yīng)，減少神經(jīng)損傷和組織粘連。但長期或過量的皮質(zhì)醇分泌會導(dǎo)致GR的代償性下調(diào)或抵抗，阻止皮質(zhì)醇與其結(jié)合，出現(xiàn)類似于胰島素抵抗的糖尿病機(jī)制[4]。長期慢性刺激使內(nèi)異癥患者HPA軸活性降低，皮質(zhì)醇分泌減少。也有研究提出皮質(zhì)醇在長時間或過度分泌后出現(xiàn)耗竭并出現(xiàn)功能障礙。較低水平的皮質(zhì)醇會誘發(fā)氧化和亞硝化應(yīng)激、自由基損傷、細(xì)胞死亡、衰老，從而加重內(nèi)異癥盆腔炎性反應(yīng)[5]。本研究通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)內(nèi)異癥患者血漿皮質(zhì)醇含量顯著降低，為了維持細(xì)胞功能代謝的相對穩(wěn)定，引起GR的“升調(diào)節(jié)”作用，淋巴細(xì)胞內(nèi)的GR含量則較對照組明顯增高，血漿皮質(zhì)醇含量與GR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），內(nèi)異癥患者的免疫狀態(tài)與病情密切相關(guān)。

文獻(xiàn)對不孕癥患者血漿皮質(zhì)醇水平的變化報(bào)道見解不同，少部分認(rèn)為在應(yīng)激反應(yīng)時，HPA軸受到刺激致使腎上腺皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)，皮質(zhì)醇通過抑制HPG軸，從而阻止或延遲卵泡發(fā)育以及胚胎著床，使受孕率降低[6]。大部分研究指出壓力促使組織細(xì)胞中CRH、尿皮質(zhì)醇及炎性反應(yīng)因子表達(dá)增強(qiáng)，皮質(zhì)醇水平降低對機(jī)體產(chǎn)生負(fù)反饋，激活慢性交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致CRH和兒茶酚胺分泌增多，雌孕激素水平降低，同時也影響輸卵管蠕動、受精和胚胎運(yùn)輸?shù)壬^程。Petrelluzzi等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者唾液中皮質(zhì)醇的晝夜分泌受到抑制，皮質(zhì)醇含量及反應(yīng)性降低[7]。本研究得出內(nèi)異癥組感知壓力水平高于對照組，血漿皮質(zhì)醇濃度與感知壓力評分呈負(fù)相關(guān)性（Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.537，P＜0.05），慢性應(yīng)激與內(nèi)異癥病情密切相關(guān)。

當(dāng)前全新的醫(yī)學(xué)模式不僅要求祛除疾病，更強(qiáng)調(diào)了心理和社會這兩個因素在整體健康中的重要作用。內(nèi)異癥患者緊張、焦慮、抑郁等心理變化能使免疫系統(tǒng)外周產(chǎn)生的IL-2、IL-4、L-1β、IFN-γ因子發(fā)生紊亂，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的“疾病反應(yīng)”，反過來會產(chǎn)生易疲勞、睡眠差、悲傷等身心行為改變，導(dǎo)致內(nèi)異癥患者與社會的親密關(guān)系及互動性受到影響。內(nèi)異癥的治療單純靠手術(shù)、藥物治療效果并不理想，相關(guān)的不孕更是治療的難點(diǎn)。Petrelluzzi等研究發(fā)現(xiàn)對子宮內(nèi)膜異位癥患者采用心理補(bǔ)充替代療法如物理治療、心理干預(yù)和壓力管理是疾病治療的一個重要方面[7]。對于內(nèi)異癥的高復(fù)發(fā)率提倡長期的慢性病管理模式。

隨著我國“二孩政策”的開放，探討子宮內(nèi)膜異位癥病因，針對慢性應(yīng)激狀態(tài)采取身心干預(yù)措施，選擇最佳的輔助治療節(jié)點(diǎn)，以提高患者的妊娠率和疼痛緩解率。