乳腺鱗狀細(xì)胞癌的臨床診療研究

趙博志　趙國(guó)林　楊敏　張佳玉　游思融　張東偉

摘要：乳腺鱗狀細(xì)胞癌（SCC）是一種罕見(jiàn)的乳房惡性腫瘤，占浸潤(rùn)性乳腺癌的0.1%以下。多以無(wú)痛、可觸及的乳腺腫物為首發(fā)癥狀，患者一般自述腫塊在2～3周內(nèi)增大，乳腺鱗狀細(xì)胞癌具有獨(dú)特的病理特征和較強(qiáng)的侵襲性，治療方法目前多參考其他類(lèi)型浸潤(rùn)性乳腺癌，預(yù)后相對(duì)較差。本文現(xiàn)就乳腺鱗狀細(xì)胞癌的診療研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺鱗狀細(xì)胞癌;病理特征;惡性腫瘤

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.014

文章編號(hào)：1006-1959（2020）03-0046-03

Clinical Diagnosis and Treatment of Squamous Cell Carcinoma of the Breast

ZHAO Bo-zhi，ZHAO Guo-lin，YANG Min，ZHANG Jia-yu，YOU Si-rong，ZHANG Dong-wei

（General Surgery，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，Heilongjiang，China）

Abstract：Squamous cell carcinoma of the breast（SCC） is a rare breast cancer that accounts for less than 0.1% of invasive breast cancer. Mostly， painless and palpable breast tumors are the first symptoms. Patients generally report that the mass increases within 2 to 3 weeks.Squamous cell carcinoma of the breast has unique pathological characteristics and strong invasiveness. The current treatment methods are often referred to other types of invasive breast cancer have relatively poor prognosis. This article reviews the diagnosis and treatment of squamous cell carcinoma of the breast

Key words：Squamous cell carcinoma of the breast;Pathological features;Malignant tumor

乳腺鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of the breast，SCC）是一種化生性癌亞型[1]，也是一種罕見(jiàn)的乳腺癌組織學(xué)類(lèi)型，僅占浸潤(rùn)性乳腺癌的0.1%以下[2]，腫瘤生長(zhǎng)迅速，病情進(jìn)展較快，影像學(xué)表現(xiàn)相對(duì)其他類(lèi)型乳腺癌區(qū)別不大，病理學(xué)表現(xiàn)及診斷方式相對(duì)獨(dú)特，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于其他乳腺癌[3]，預(yù)后相對(duì)較差。關(guān)于該腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制及完整治療方案報(bào)道較少。本文主要對(duì)乳腺鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特點(diǎn)、診療及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1病因

目前SCC病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其組織學(xué)來(lái)源頗受爭(zhēng)議。有研究表明[4]，乳腺鱗狀細(xì)胞癌及其鄰近浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（DIC）成分有相同的起源，但其轉(zhuǎn)錄環(huán)境[5]和驅(qū)動(dòng)通路[6]不同。也有學(xué)者認(rèn)為，一些慢性炎癥刺激可導(dǎo)致鱗狀上皮化生，見(jiàn)于囊腫、膿腫和乳腺炎[7]、硅膠假體植入[8]，乳腺鱗狀細(xì)胞癌可能來(lái)源于慢性炎癥刺激形成的鱗狀上皮化生。

2臨床表現(xiàn)及診斷

乳腺鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病年齡為29～90歲，中位年齡52歲[9]，多以無(wú)痛性可觸及的較大囊性腫塊[10]為首發(fā)癥狀，觸診腫塊邊界不清，囊腫伴有壞死灶時(shí)，類(lèi)似于乳房膿腫[3]。腫塊生長(zhǎng)速度較快，可在2～3周內(nèi)快速增大，可侵及皮膚，病情進(jìn)展迅速的病例可能更易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[8]。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出診斷原發(fā)性乳腺鱗狀細(xì)胞癌需具備以下3點(diǎn)：①90%以上的惡性腫瘤細(xì)胞必須具有鱗狀分化;②沒(méi)有其他原發(fā)灶（排除身體其他組織鱗狀細(xì)胞癌來(lái)源）;③病變必須與皮膚和乳頭分離[11]。

3輔助檢查

3.1影像學(xué)檢查? ①超聲：超聲常用于乳腺癌篩查，該腫瘤多數(shù)沒(méi)有典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可能表現(xiàn)為一個(gè)復(fù)雜的囊性和實(shí)性腫塊[12]，囊實(shí)性區(qū)域在大體標(biāo)本中可表現(xiàn)為出血壞死區(qū)[13]，這種超聲表現(xiàn)與非特殊類(lèi)型浸潤(rùn)性乳腺癌后方回聲衰減的特征有差異;②鉬靶：乳腺鉬靶檢查能清晰顯示乳腺各層組織，可發(fā)現(xiàn)乳腺增生、各種良惡性腫瘤及乳腺組織結(jié)構(gòu)? 紊亂，可觀察到<0.1 mm的微小鈣化點(diǎn)及鈣化簇，是早期發(fā)現(xiàn)診斷乳腺癌的最有效和可靠的方式。據(jù)報(bào)道[14]，SCC的乳房X線(xiàn)檢查常顯示腫瘤陰影，但邊緣毛刺和鈣化并不常見(jiàn)。③MRI：乳腺M(fèi)RI對(duì)乳腺癌的敏感度、特異度高，有助于發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查所不能發(fā)現(xiàn)的多灶和多中心病變，是對(duì)乳腺超聲及鉬靶的良好補(bǔ)充。MRI對(duì)軟組織的顯示較好，臨床多應(yīng)用MRI對(duì)病灶的數(shù)量、范圍進(jìn)行評(píng)估。

3.2穿刺活檢? 超聲、X線(xiàn)或MRI引導(dǎo)下穿刺獲取病灶組織后行病理學(xué)診斷是臨床可應(yīng)用的活檢方式。其中，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢應(yīng)用最為普遍。①空心針活檢（CNB）：超聲引導(dǎo)下通過(guò)空心針穿刺可獲取多條病灶組織進(jìn)行活檢判定良惡性[15]。②細(xì)針穿刺活檢（FNAB）：通過(guò)細(xì)針穿刺獲取細(xì)胞行細(xì)胞病理學(xué)診斷，但由于乳腺癌細(xì)胞病理學(xué)診斷要求較高， FNAB不適合作為乳腺癌優(yōu)選診斷依據(jù)[16]。③真空輔助活檢（VAB）：超聲引導(dǎo)下可通過(guò)真空輔助技術(shù)將病灶切除，所獲取組織標(biāo)本量更充足，可滿(mǎn)足病理學(xué)診斷需求;但價(jià)格相對(duì)昂貴，且不適合病灶較大患者[17]。由于SCC初始腫塊一般較大，不適合應(yīng)用VAB將腫物完整切除，而CNB損傷更小、操作更簡(jiǎn)便，臨床中多用于術(shù)前對(duì)腫塊定性，SCC病理診斷標(biāo)準(zhǔn)較為復(fù)雜，因此確定診斷需要術(shù)后病理。

3.3病理及免疫組化? ①病理特征：鱗狀細(xì)胞癌大體標(biāo)本的切面可有大囊腔或多個(gè)小囊腔[18]。石蠟切片表現(xiàn)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈多角形，有核異型性，常伴細(xì)胞間橋、角化及角化珠，癌巢由大量纖維組織分隔，并見(jiàn)多灶囊性變，囊壁為典型鱗狀細(xì)胞癌結(jié)構(gòu)，伴壞死及囊腫形成[19]。②免疫組化特點(diǎn)：絕大多數(shù)乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌免疫組化為三陰性[20]。偶有激素陽(yáng)性的個(gè)例報(bào)道，但是多呈低表達(dá)。SCC表達(dá)高分子細(xì)胞角蛋白，如CK5/6、CK/14和CK/17，而多數(shù)非特殊類(lèi)型乳腺癌表達(dá)低分子細(xì)胞角蛋白，如CK/8和CK/18。 此外，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通常過(guò)度表達(dá)[21，22]，這些蛋白的表達(dá)高低可能與預(yù)后相關(guān)。

4鑒別診斷

SCC需要與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴鱗狀分化、其他部位鱗狀細(xì)胞癌乳腺轉(zhuǎn)移、乳腺膿腫等疾病相鑒別，術(shù)前盡可能完善相關(guān)檢查來(lái)排除別處轉(zhuǎn)移。對(duì)于以囊實(shí)性為主要表現(xiàn)的乳腺囊腫或膿腫應(yīng)引起重視，部分患者伴有皮膚紅腫、破潰及疼痛等乳腺炎癥狀，易誤診為乳腺膿腫[9]，尤其是妊娠期乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌不要誤診為乳汁淤積性囊腫或乳腺炎。乳腺鱗狀細(xì)胞癌確診應(yīng)遵循WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5治療

因此類(lèi)疾病較少見(jiàn)，目前尚沒(méi)有公認(rèn)統(tǒng)一的診療指南。SCC的治療效果比其他類(lèi)型乳腺癌差[23]，可能會(huì)影響治療方法的選擇。其治療方案多參考其他類(lèi)型乳腺癌，以手術(shù)為主，輔以化療、放療等綜合治療。

5.1局部治療? ①手術(shù)：手術(shù)治療是其主要手段，乳房單純切除術(shù)+保乳加前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）和乳腺癌改良根治術(shù)可用于符合手術(shù)條件的患者。有研究[23]在美國(guó)SCC患者保乳率略低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者（58.3% vs 65.4%，P=0.048），其原因可能是SCC患者相比浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者初始腫塊大（T3～4：23.1% vs 4%）。因此，初始腫塊過(guò)大或局部晚期的患者不適合保乳，而初始腫物體積相對(duì)較小者可考慮行保乳手術(shù)，但必須遵守保乳手術(shù)的適應(yīng)證，術(shù)后行放射治療。②放療：Hennessy BT等[24]報(bào)道了放射治療的19例SCC患者中有4例在照射野內(nèi)有局部復(fù)發(fā)，SCC可能具有抗輻射能力。有研究顯示[25，26]，局部放療不能提升總生存率（OS），但這些研究受小樣本限制。因此，放療作為術(shù)后輔助局部控制治療的作用仍然存在爭(zhēng)議，參照指南保乳患者術(shù)后應(yīng)輔以放療。

5.2 全身治療

5.2.1化療? SCC對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺等藥物不敏感[9]。有研究表明以鉑類(lèi)為主的化療聯(lián)合大劑量放療可使患者獲得長(zhǎng)達(dá)10年的無(wú)病生存期[27]。研究表明SCC對(duì)紫杉烷和蒽環(huán)類(lèi)藥物的新輔助化療不敏感。但另研究顯示[28]，將紫衫烷及蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用于SCC新輔助化療效果較好，可達(dá)到病理完全緩解（pCR）。因此符合新輔助化療指征的患者，可嘗試應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案，探知其對(duì)化療藥物敏感性，若對(duì)紫衫烷及蒽環(huán)類(lèi)藥物敏感，可應(yīng)用足夠周期后行手術(shù)治療?；煂?duì)SCC的臨床療效比其他類(lèi)型乳腺癌差[23]，可能會(huì)使化療指征放寬，化療在低風(fēng)險(xiǎn)（HR+/HER-2-/LN-）SCC患者比DIC患者（42.9% vs 18.7%，P=0.002）中更為普遍。

5.2.2內(nèi)分泌治療? 因SCC的ER和PR陰性率高，故激素療法效果并不顯著，激素治療非必須常規(guī)治療手段。對(duì)于HR陽(yáng)性SCC患者，接受內(nèi)分泌治療可改善OS[23]，建議內(nèi)分泌治療作為HR陽(yáng)性SCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

5.2.3靶向治療? 在SCC中Her-2受體多呈陰性，對(duì)于Her-2擴(kuò)增的患者可以應(yīng)用靶向治療藥物。有研究表明SCC中EGFR可高表達(dá)[20]，理論上可以用抗EGFR的分子靶向藥物治療作為化療后的后續(xù)輔助治療，但目前仍需進(jìn)一步的臨床研究。

6復(fù)發(fā)及預(yù)后

乳腺癌的預(yù)后因素包括年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)及血管是否侵犯。早期診斷是提高患者預(yù)后及生存期的關(guān)鍵，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于本病預(yù)后及生存率報(bào)道有差別。Zhou YM等[8]研究報(bào)道SCC的5年生存率為63.5%。Benoist P等[21]利用美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)2004～2014年被診斷為SCC（686例）和DIC（2744例）的患者進(jìn)行了分析：隨訪(fǎng)時(shí)間中位數(shù)為58.3個(gè)月，SCC的5年和10年生存率分別為62.1%和50.6%，DIC組分別為83.0%和69.5%。Yadav S等[7]從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集445名SCC患者，5年生存率為63.5%。Benoist P等[21]報(bào)道SCC與三陰性乳腺癌相比，局部復(fù)發(fā)時(shí)間更早，5年總生存顯著低（50% vs 78%）。上述研究表明，乳腺鱗狀細(xì)胞癌相對(duì)與其他類(lèi)型浸潤(rùn)性癌預(yù)后更差。但由于總樣本較少，對(duì)于乳腺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后及生存率仍需要大樣本及多中心研究。

7總結(jié)及展望

乳腺鱗狀細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的乳腺癌類(lèi)型，診斷相對(duì)復(fù)雜，預(yù)后較差，往往需要術(shù)后病理根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。由于有些病例表現(xiàn)不典型而類(lèi)似乳腺炎，因此臨床工作中不要忽視這一類(lèi)型乳腺癌。大多數(shù)研究因小樣本而受到限制，治療原則多參考其他類(lèi)型乳腺癌。對(duì)于化療方案的選擇還需要進(jìn)行大樣本多學(xué)科臨床試驗(yàn)來(lái)探究。由于這類(lèi)腫瘤對(duì)于普通化療方案敏感性較低，探究新的靶向藥物、抑制劑等可能會(huì)取得更好的療效，延長(zhǎng)患者生存期。最新研究SCC細(xì)胞的遺傳及變異，Tp53（78%）和PI3KCA（44%）是SCC中最常見(jiàn)的突變基因，而導(dǎo)致基因突變可能是由于Wnt和mTOR通路的激活，因此研究相關(guān)的通路抑制劑可能會(huì)為乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌提供新的治療手段。

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收稿日期：2019-10-20;修回日期：2019-11-21

編輯/肖婷婷