原發(fā)性肺癌發(fā)生氣管支氣管轉(zhuǎn)移的調(diào)查分析

路明 朱翔 曹寶山 沈?qū)?/p>

惡性腫瘤轉(zhuǎn)移包括直接蔓延、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移等四種經(jīng)典方式。根據(jù)各器官自身的特性，近年來(lái)有學(xué)者提出了新的腫瘤轉(zhuǎn)移方式。支氣管和肺不僅富含血流和淋巴組織，還是氣體傳導(dǎo)器官，肺癌細(xì)胞可以微乳頭結(jié)構(gòu)、小實(shí)性癌巢或單個(gè)細(xì)胞的形式出現(xiàn)在遠(yuǎn)離主要腫瘤病灶的肺組織內(nèi)，即腫瘤沿氣腔播散（spread through air spaces, STAS）[1-3]，2015年正式被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺腫瘤組織認(rèn)可，這意味著我們已經(jīng)接受了腫瘤可通過(guò)“氣體”侵襲轉(zhuǎn)移的新概念[4]。

很多肺外實(shí)體瘤，包括腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、食管癌、舌癌、骨巨細(xì)胞瘤、宮頸癌、皮膚基底細(xì)胞癌等可轉(zhuǎn)移至氣管和/或支氣管管壁[5-8]，有學(xué)者稱(chēng)之為支氣管轉(zhuǎn)移（endobronchial metastases, EBM）[6]或氣管和支氣管轉(zhuǎn)移（endotracheal and endobronchial metastases, EEM）[7,8]。

關(guān)于原發(fā)性肺癌發(fā)生EEM，國(guó)外文獻(xiàn)顯示EEM可發(fā)生于肺癌手術(shù)切除后，而目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。我們?cè)l(fā)現(xiàn)1例最初確診小細(xì)胞肺癌同時(shí)即發(fā)生跳躍性氣管和支氣管轉(zhuǎn)移的病例[9]，現(xiàn)進(jìn)一步回顧性分析2015年1月-2018年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科確診的6例原發(fā)性肺癌伴EEM的患者，同時(shí)檢索國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的病例，總結(jié)此類(lèi)患者的臨床、病理、影像、支氣管鏡表現(xiàn)和預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧2015年1月-2018年12月北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診為肺癌的所有住院病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌；②于我院行支氣管鏡檢查，符合肺癌EEM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：在肺癌主體病灶之外的氣管和/或支氣管黏膜出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌，支氣管鏡下可見(jiàn)段級(jí)以上支氣管或氣管存在結(jié)節(jié)、息肉樣等黏膜異常病變，但又和原發(fā)性肺癌主體病灶無(wú)解剖連續(xù)性，且與肺癌主體病灶病理類(lèi)型相同。由原發(fā)腫瘤直接侵犯鄰近支氣管或氣管，主體病灶和轉(zhuǎn)移灶相連續(xù)者，不屬于該范疇；③臨床、影像和病理學(xué)資料和隨訪完整。篩查患者967例，共6例符合上述標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，通過(guò)PubMed檢索系統(tǒng)以“l(fā)ung cancer、endotracheal metastases、endobronchial metastases”為檢索詞，時(shí)限為1967年1月-2020年2月，共檢索到符合要求的9篇英文文獻(xiàn)中的13個(gè)病例[10-18]。

1.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期、胸部影像和支氣管鏡結(jié)果、病理類(lèi)型、基因 [包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）/ROS原癌基因1受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）] 突變以及總生存期。

1.3 我院和文獻(xiàn)報(bào)道的肺癌發(fā)生EEM患者的臨床特征比較比較兩組患者的性別、年齡、原發(fā)性肺癌的位置、病理類(lèi)型以及EEM的數(shù)量和位置等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)差異運(yùn)用Fisher精確檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 我院的肺癌發(fā)生EEM患者的臨床特征 共6例原發(fā)性肺癌發(fā)生EEM的患者入組本研究（表1），總發(fā)生率為0.62%（6/967），均為最初確診肺癌同時(shí)發(fā)現(xiàn)EEM。中位年齡64.5歲（57歲-85歲），男性4例。中央型肺癌5例，周?chē)?例［病例3，肺癌原發(fā)病灶由計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）引導(dǎo)下肺穿刺活檢證實(shí)］。鱗癌4例，腺癌1例，小細(xì)胞肺癌1例?；驒z測(cè)（EGFR/ALK/ROS1）未見(jiàn)突變。肺癌TNM分期，IIIb期1例，IV期5例，所有患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期均為N3。EEM病灶在胸部CT上表現(xiàn)為氣管支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)3例和支氣管管腔狹窄1例，有2例EEM在CT上不可見(jiàn)。支氣管鏡下EEM表現(xiàn)為局灶性黏膜異常1例（圖1），表現(xiàn)為氣道黏膜結(jié)節(jié)或息肉性病變5例（圖2）。單發(fā)轉(zhuǎn)移5例（圖1），多發(fā)轉(zhuǎn)移1例（圖2），轉(zhuǎn)移至氣管1例（圖2），轉(zhuǎn)移至肺癌原發(fā)灶的對(duì)側(cè)支氣管5例［包括主支氣管3例，下葉支氣管2例（圖1），上葉支氣管1例］，轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管和氣管各1例。中位總生存期為7.5個(gè)月（5個(gè)月-13個(gè)月）。

2.2 文獻(xiàn)報(bào)道的肺癌發(fā)生EEM患者的臨床特征 13例患者中，僅1例是在最初確診小細(xì)胞肺癌同時(shí)發(fā)現(xiàn)的EEM，其余12例則是在肺癌切除術(shù)后隨訪8個(gè)月-52個(gè)月中發(fā)生的EEM。鱗癌8例，腺癌3例，小細(xì)胞肺癌2例。僅有1例腺癌患者接受了基因檢測(cè)，為20外顯子插入突變。在肺癌術(shù)后發(fā)生EEM的12例患者中（表2），平均年齡58.5歲（44歲-78歲），男性8例。術(shù)后病理分期：Ia期2例，Ib期5例，IIa期1例，IIb期2例，IIIa期2例，發(fā)生EEM后未再進(jìn)行全身評(píng)估和TNM分期。其中3例因呼吸道癥狀（2例咯血，1例咳嗽喘息）就診而被發(fā)現(xiàn)，另9例均無(wú)癥狀，因術(shù)后常規(guī)CT檢查而發(fā)現(xiàn)氣管支氣管異常。12例患者中，中央型肺癌9例，周?chē)?例。EEM病灶在胸部CT上表現(xiàn)為氣管支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)10例和管壁增厚2例，支氣管鏡下EEM均表現(xiàn)為氣道黏膜大小不等的結(jié)節(jié)或息肉樣病變。單發(fā)轉(zhuǎn)移8例，多發(fā)轉(zhuǎn)移4例。轉(zhuǎn)移至氣管10例，轉(zhuǎn)移至肺癌原發(fā)灶的對(duì)側(cè)支氣管5例（均為左主支氣管），轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管1例（右中葉）。

表1 我院6例原發(fā)性肺癌伴氣管支氣管轉(zhuǎn)移的臨床特征Tab 1 Clinical features of six patients with EEM of primary lung cancer patients in our hospital

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的13例原發(fā)性肺癌伴氣管支氣管轉(zhuǎn)移的臨床特征Tab 2 Clinical features of 13 patients with EEM of primary lung cancer patients reported in the literature

2.3 兩組患者臨床特征比較 兩組患者的性別、年齡、病理類(lèi)型、腫瘤原發(fā)灶位置、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），均為鱗癌多見(jiàn)，中央型肺癌多見(jiàn)，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶多見(jiàn)。我院確診肺癌同時(shí)發(fā)現(xiàn)EEM的患者中，轉(zhuǎn)移至左右主支氣管較多，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而文獻(xiàn)報(bào)道的肺癌切除術(shù)后發(fā)生EEM的患者中，氣管是EEM的最常見(jiàn)部位（P＜0.05）（表3）。

3 討論

Brailey等[19]最早于1948年報(bào)道過(guò)腎癌發(fā)生支氣管轉(zhuǎn)移。此后，關(guān)于惡性腫瘤發(fā)生EEM的文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道，但絕大多數(shù)見(jiàn)于肺外腫瘤[5-8]，其發(fā)生率約為2%-28%[6,20]，相比而言，原發(fā)性肺癌發(fā)生EEM的文獻(xiàn)則很少，絕大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。不同研究方法得出肺癌EEM的發(fā)生率差異很大。Chong等[11]的報(bào)道顯示，1,372例非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后常規(guī)隨訪，共6例（0.44%）患者發(fā)生EEM，明顯低于肺外腫瘤EEM的發(fā)生率。而蘇格蘭的一項(xiàng)尸檢結(jié)果[19]顯示，96例未行手術(shù)切除的肺癌患者，有17例（17.7%）可見(jiàn)EEM。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)肺癌EEM的相關(guān)報(bào)道?？偨Y(jié)我們的6例患者發(fā)現(xiàn)，在最初確診肺癌時(shí)即發(fā)生EEM者，臨床罕見(jiàn)，總發(fā)生率為0.62%（6/967），這與Chong等[11]的報(bào)道結(jié)果相似。

表3 我院的6例原發(fā)性肺癌伴EEM和文獻(xiàn)報(bào)道的12例肺癌術(shù)后發(fā)生EEM患者的臨床特征比較Tab 3 Comparison of 6 patients of primary lung cancer with EEM in our hospital with 12 cases of surgically resected lung cancer with EEM reported in the literature

EEM是肺癌的一種獨(dú)立的特殊轉(zhuǎn)移形式，還是晚期肺癌必然發(fā)生的終末期轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，目前尚不清楚。我們的6例患者，包括IIIb期1例和IV期5例，中位總生存期為7.5個(gè)月，這提示發(fā)生EEM多見(jiàn)于肺癌晚期，預(yù)后很差[21]。但蘇格蘭的尸檢結(jié)果[19]顯示，未行手術(shù)切除的肺癌患者尸檢時(shí)僅17.7%存在EEM，這說(shuō)明并非所有肺癌患者在終末期都會(huì)發(fā)生EEM。

關(guān)于EEM的具體機(jī)制，目前尚不清楚，有以下幾種可能：①Chong等[11]報(bào)道了6例肺癌患者術(shù)后發(fā)生的氣管轉(zhuǎn)移，病理顯示腫瘤均累及黏膜下層。其中1例在黏膜下淋巴管內(nèi)見(jiàn)到癌栓，這為癌細(xì)胞通過(guò)黏膜下淋巴管發(fā)生EEM提供了一定的依據(jù)。本文的6例患者TNM分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為N3，達(dá)對(duì)側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)和/或鎖骨上淋巴結(jié)，與之相符。②腫瘤沿氣腔播散（spread through air space, STAS）是指肺癌腫塊的癌細(xì)胞可通過(guò)肺泡和毛細(xì)支氣管通道播散到肺癌周邊部分肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，STAS的存在可導(dǎo)致術(shù)后總生存率降低，術(shù)后復(fù)發(fā)率增高[1,2]。按照腫瘤可通過(guò)“氣體”侵襲轉(zhuǎn)移的這一思路，如果癌細(xì)胞是一個(gè)一個(gè)地向外播散，則只能在顯微鏡下才可見(jiàn)，在CT和支氣管鏡下不可見(jiàn)。但如果癌細(xì)胞隨著呼吸或咳嗽以多個(gè)或較大的實(shí)性癌巢形式播散，發(fā)生EEM也并不是沒(méi)有可能。

無(wú)論是我們的6例患者，還是文獻(xiàn)報(bào)道的術(shù)后發(fā)生EEM的12個(gè)病例，原發(fā)肺癌位置以中央型肺癌多見(jiàn)（分別為83.3%和75.0%），病理類(lèi)型以鱗癌多見(jiàn)（分別為66.7%和66.7%）[10-13,15]。由于鱗癌大多數(shù)表現(xiàn)為中央型肺癌，因此，我們認(rèn)為原發(fā)肺癌的位置，尤其是中央型肺癌，是影響EEM發(fā)生的最重要因素。EEM多見(jiàn)于氣管和左右主支氣管，在支氣管鏡下表現(xiàn)為局限性支氣管黏膜異常或結(jié)節(jié)/息肉樣病變，這些病灶與肺癌原發(fā)病灶并無(wú)解剖連續(xù)性。這提醒支氣管鏡檢查的操作者，對(duì)于中央型鱗癌患者在術(shù)前支氣管鏡檢查時(shí)，不應(yīng)只關(guān)注于肺癌原發(fā)病灶的活檢取材，而忽視了其他微小的黏膜異常，否則有可能成為術(shù)后肺癌早期復(fù)發(fā)的隱患。

圖1 鱗癌患者發(fā)生EEM的胸部影像和支氣管鏡表現(xiàn)（表1中患者1）。A：PET/CT示右肺門(mén)不規(guī)則軟組織密度腫物，F(xiàn)DG攝取明顯增高，伴右中下葉肺不張；左肺下葉背段支氣管開(kāi)口處FDG攝取輕度增高；B：支氣管鏡示右肺下葉支氣管新生物伴出血（箭頭）；C：左肺下葉背段支氣管開(kāi)口處可見(jiàn)局限性異常白色黏膜隆起（箭頭）。Fig 1 Chest radiographic and bronchoscopic images in a patient with squamous lung cancer and EEM (patient 1 in Tab 1).A: PET/CT showing irregular mass in the right hilum, with marked FDG uptake; B: Bronchoscopic examination showing an endobronchial tumor with bleeding in the right lower lobe (arrow); C: A white bulge with distinct border at the orifice of apical segmental bronchus in left lower lobe (arrow).FDG: F-18 fluorodeoxyglucose; PET/CT: positron emission tomography/computed tomography.

圖2 小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生EEM的胸部影像和支氣管鏡表現(xiàn)（表1中患者6）。A：CT示左肺門(mén)腫塊（星號(hào)）；B、C、D：支氣管鏡示左肺上葉可見(jiàn)新生物致管腔完全閉塞（B箭頭），氣管上段左外側(cè)壁息肉樣病變（C箭頭），左主支氣管入口左側(cè)壁息肉樣病變（D箭頭）；E、F：回顧肺CT分別可見(jiàn)氣管和左主支氣管局部管壁增厚（箭頭）。Fig 2 Chest radiographic and bronchoscopic images in a patient with SCLC and EEM (patient 6 in Tab 1).A: Chest CT showing an irregular mass in the left perihilar lung; B, C, D: Bronchoscopy revealing the left upper lobe bronchus was occluded completely by an endobronchial neoplasm(B, arrow), one polypoid lesion located in the left lateral wall of the upper trachea (C, arrow), and the other polypoid lesion in the medial wall of the left main bronchus inlet (D, arrow); E, F: Review of his chest CT showing eccentric thickening of the upper trachea (E, arrow) and the left main bronchus (F, arrow).

文獻(xiàn)檢索到的肺癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)EEM的12例患者，大多數(shù)（75.0%）毫無(wú)癥狀，只是常規(guī)復(fù)查CT時(shí)發(fā)現(xiàn)氣道病變才得以確診，轉(zhuǎn)移病灶多位于氣管和主支氣管[10,11,13,14]，CT影像表現(xiàn)為氣管、支氣管管壁不規(guī)則增厚或者管腔內(nèi)的突起結(jié)節(jié)[10-17]。Youn等[13]報(bào)道了1例右中葉鱗癌術(shù)后6個(gè)月時(shí)隨診CT可見(jiàn)氣管內(nèi)壁上1個(gè)很小的結(jié)節(jié)，誤以為痰栓，6個(gè)月后復(fù)查，該結(jié)節(jié)明顯變大，進(jìn)一步行支氣管鏡檢查證實(shí)為EEM。這也提醒我們，對(duì)于肺癌術(shù)后CT隨訪時(shí)應(yīng)格外關(guān)注氣管和左右主支氣管有無(wú)異常，有助于早期發(fā)現(xiàn)EEM。

此外，本文有一定的局限性：①單中心研究，樣本量小，存在選擇偏倚可能；②肺癌原發(fā)灶和EEM是否存在雙原發(fā)癌的可能性？考慮到其中大多數(shù)為非腺癌，都有很明顯的肺癌原發(fā)灶，而轉(zhuǎn)移灶比原發(fā)病灶要小很多。因此，我們認(rèn)為雙原發(fā)癌的可能性很小。

總之，EEM是肺癌的一種少見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，臨床罕見(jiàn)，CT和支氣管鏡下多表現(xiàn)為肺癌原發(fā)病灶之外的氣管和/或支氣管結(jié)節(jié)或息肉樣病變，可發(fā)生于初診時(shí)，也可發(fā)生于手術(shù)切除后，預(yù)后很差。晚期中央型鱗癌發(fā)生EEM更多見(jiàn)，值得我們進(jìn)一步關(guān)注。