單操作孔胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除治療重癥肌無(wú)力：附45例報(bào)告

黃川 佟宏峰 孫耀光 吳青峻 馬超 焦鵬 田文鑫 于瀚博 黃文 王永忠

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG）是由抗體介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的獲得性自身免疫性疾病，胸腺異常在誘導(dǎo)和維持MG發(fā)病、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，胸腺切除已成為治療MG的重要手段之一。傳統(tǒng)經(jīng)胸骨正中劈開(kāi)入路胸腺切除雖視野直觀、療效確切，但創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[1,2]顯示經(jīng)電視胸腔鏡（videoassisted thoracoscopic surgery, VATS）胸腺切除與開(kāi)胸術(shù)式療效相當(dāng)，得益于其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、切口美觀、術(shù)野清晰等優(yōu)點(diǎn)，日益廣泛應(yīng)用于胸腺外科領(lǐng)域。MG外科治療要求完整切除胸腺并徹底清掃周?chē)?，即胸腺擴(kuò)大切除，傳統(tǒng)經(jīng)VATS術(shù)式多需做3個(gè)經(jīng)肋間切口，隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，我們改良了手術(shù)入路和操作方式，省略腋下切口，僅保留腋前線和鎖骨中線的切口，即單操作孔胸腔鏡。2017年7月-2018年12月北京醫(yī)院胸外科完成單操作孔胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)45例，現(xiàn)將其手術(shù)安全性和療效報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 入組對(duì)象 2017年7月-2018年12月在北京醫(yī)院胸外科行單操作孔胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的MG患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科行肌無(wú)力癥狀評(píng)估、新斯的明試驗(yàn)、肌電圖、自身抗體篩查后確診為MG；術(shù)前均行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），可疑合并胸腺瘤者，患者一般情況和心肺功能可耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有雙側(cè)氣胸、胸腔感染、胸部外傷史或手術(shù)史，導(dǎo)致雙側(cè)胸腔粘連者；腫瘤直徑＞5 cm；腫瘤侵犯重要臟器或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；合并其他嚴(yán)重疾病導(dǎo)致手術(shù)禁忌者；重要臟器侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

手術(shù)適應(yīng)證：MG合并胸腺瘤者宜盡早手術(shù)。不合并胸腺瘤者，全身型MG（尤其是乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性者）可積極選擇手術(shù)，眼肌型MG經(jīng)藥物治療無(wú)效、有向全身型轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)者可選擇手術(shù)。乙酰膽堿受體抗體陰性者，手術(shù)療效不佳，首選藥物治療。術(shù)前MG癥狀嚴(yán)重者（Osserman IIb型-IV型）經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科評(píng)估并將MG病情控制穩(wěn)定后行手術(shù)。

1.2 入組結(jié)果 本組患者45例，男性22例，女性23例，平均體質(zhì)指數(shù)（25.43±4.45）kg/m2，中位年齡51歲（15歲-83歲），中位發(fā)病年齡51歲（1歲-83歲），中位病程6個(gè)月（0.5個(gè)月-240個(gè)月）。術(shù)前合并癥17例，其中高血壓11例，冠心病3例，糖尿病4例，甲狀腺疾病4例，合并肺癌同期手術(shù)者1例。改良Osserman分型、胸腺病理、胸腺瘤分型和分期見(jiàn)表1。

1.3 圍術(shù)期管理 本組患者圍術(shù)期均經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科治療，術(shù)前使用膽堿酯酶抑制劑40例，溴吡斯的明中位用量180 mg/d（90 mg/d-480 mg/d），糖皮質(zhì)激素5例，免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤）9例。6例Osserman III型-IV型患者術(shù)前MG癥狀嚴(yán)重，經(jīng)藥物控制穩(wěn)定后再手術(shù)，其中使用靜脈注射用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）4例，血漿置換1例，糖皮質(zhì)激素沖擊治療1例。

術(shù)畢充分評(píng)估患者呼吸肌力恢復(fù)程度，呼吸肌力恢復(fù)良好者可拔管，呼吸肌力恢復(fù)差者則帶氣管插管至監(jiān)護(hù)病房行呼吸機(jī)支持，呼吸肌力恢復(fù)后盡早脫機(jī)拔管。術(shù)后6 h內(nèi)口服或經(jīng)胃管鼻飼膽堿酯酶抑制劑，術(shù)后使用IVIG 4例，糖皮質(zhì)激素沖擊3例，免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤）31例。

1.4 手術(shù)方法 本組患者采用雙腔氣管插管或帶支氣管阻塞球囊的單腔氣管插管，靜脈吸入復(fù)合全身麻醉，手術(shù)對(duì)側(cè)單肺通氣，麻醉誘導(dǎo)時(shí)用半量肌松劑，術(shù)中無(wú)特殊情況則不再追加肌松劑。體位為仰臥位、術(shù)側(cè)墊高30°，觀察孔為鎖骨中線第5或6肋間或肋緣下1 cm切口，操作孔為腋前線第4肋間2 cm-3 cm切口，女性患者注意避開(kāi)乳腺（圖1）。

手術(shù)流程（以經(jīng)右胸VATS為例）：胸腔鏡探查后，沿胸骨后緣、右側(cè)膈神經(jīng)前緣0.5 cm處分別切開(kāi)右側(cè)縱隔胸膜，沿胸腺右葉向上游離至乳內(nèi)動(dòng)脈起始部和無(wú)名靜脈上緣，完整切除胸腺右葉及右前縱隔脂肪；以同法沿左側(cè)膈神經(jīng)前0.5 cm處切開(kāi)縱隔胸膜，完整切除胸腺左葉和左前縱隔脂肪，左側(cè)膈神經(jīng)顯露困難者，可適當(dāng)向背側(cè)推壓心臟，降低左肺潮氣量或暫停通氣，通?？闪己蔑@露；徹底清掃雙側(cè)胸腺上極和頸根部脂肪，上緣通常達(dá)甲狀腺下極，后緣達(dá)頭臂動(dòng)脈；徹底清掃前下縱隔脂肪和雙側(cè)心膈角脂肪，注意保護(hù)膈神經(jīng)，清掃左側(cè)心膈角脂肪時(shí)，可將腔鏡置于操作孔，利用觀察孔操作器械，可順利完成操作。

術(shù)畢經(jīng)觀察孔留置1根28 Fr引流管于前縱隔，留置1根12 Fr引流管于左后肋膈角，術(shù)后第1或2天拍胸片，無(wú)氣胸、胸腔積液則拔除引流管。

1.5 療效評(píng)價(jià)和隨訪 采用美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)普胸外科數(shù)據(jù)庫(kù)的定義[3]，統(tǒng)計(jì)術(shù)后90 d內(nèi)并發(fā)癥。術(shù)后疼痛評(píng)估采用視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue score, VAS），定義如下：0分：無(wú)痛；3分以下：輕微疼痛，能忍受；4分-6分：疼痛，影響睡眠，尚能忍受；7分-10分：疼痛逐漸強(qiáng)烈，難忍，影響食欲和睡眠。記錄第1、2、3天VAS評(píng)分和術(shù)后止痛藥使用情況。術(shù)后定期通過(guò)門(mén)診或電話隨訪，療效評(píng)價(jià)采用美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA）的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

本組45例均經(jīng)單操作孔VATS順利完成胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，無(wú)增加切口和中轉(zhuǎn)開(kāi)胸，其中經(jīng)右胸入路者43例，經(jīng)左胸入路者2例。平均手術(shù)時(shí)間（141.3±39.2）min，平均術(shù)中出血量（64.2±45.5）mL，無(wú)術(shù)中輸血，中位胸腔引流管留置時(shí)間3 d（2 d-8 d），平均胸腔引流量（890.4±439.1）mL，中位術(shù)后住院時(shí)間6 d（3 d-91 d）。

圍術(shù)期并發(fā)癥13例（28.9%, 13/45）。肌無(wú)力危象（myasthenic crisis, MC）5例（11.1%, 5/45），術(shù)前均為Osserman IIb型-IV型，經(jīng)IVIG治療者2例，糖皮質(zhì)激素沖擊3例，氣管插管行機(jī)械通氣3例，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣2例，MG病情均明顯改善后順利出院。肺部并發(fā)癥6例（13.3%,6/45），其中肺部感染4例，肺不張4例，胸腔積液6例；房顫4例，術(shù)后1個(gè)月遲發(fā)性心包積血1例，返院行心包穿刺引出910 mL積血后緩解；切口愈合不良4例（8.9%, 4/45），包括乙級(jí)愈合3例，丙級(jí)愈合1例。無(wú)術(shù)后30 d和術(shù)后90 d死亡。術(shù)后切口疼痛：術(shù)后第1天中位疼痛評(píng)分2分（2分-8分），術(shù)后第2天中位疼痛評(píng)分2分（2分-9分），術(shù)后第3天中位疼痛評(píng)分2分（2分-7分），術(shù)后需使用鎮(zhèn)痛藥物者12例（26.7%,12/45）（表2）。

MG療效：末次隨訪日期2019年12月20日，中位隨訪時(shí)間18.5個(gè)月（12.5個(gè)月-29.2個(gè)月）。統(tǒng)計(jì)術(shù)后1年的療效，藥物緩解1例（2.2%），微小癥狀表現(xiàn)18例（40.0%），改善23例（51.1%），無(wú)變化1例（2.2%），加重2例（4.4%）（表2）。

3 討論

胸腺在誘導(dǎo)和維持M G發(fā)病、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，約8 0%-9 0%的MG合并胸腺異常，胸腺切除（thymectomy, Tx）已成為MG治療的重要組成部分。2016年發(fā)表的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照的MGTX研究[5]顯示，與單純藥物治療相比，手術(shù)不僅可改善術(shù)后3年平均定量MG評(píng)分，還明顯降低糖皮質(zhì)激素用量、免疫抑制劑使用率和MG病情加重導(dǎo)致的再住院率，其結(jié)果強(qiáng)有力地支持了Tx在MG治療中的地位。本研究涵蓋I型-IV型MG，術(shù)后1年有效率（藥物緩解+微小癥狀表現(xiàn)+改善）達(dá)93.3%，其中53.3%（24/45）的患者為病情較重的IIb型以上MG，經(jīng)內(nèi)外科合作完成圍術(shù)期管理，均獲得良好療效。

長(zhǎng)久以來(lái)，經(jīng)胸骨正中劈開(kāi)入路Tx是治療MG的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但該術(shù)式創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢、疼痛明顯、美觀性差。1995年Yim等[6]首次嘗試了經(jīng)胸腔鏡行Tx治療MG，開(kāi)創(chuàng)了胸腺外科的微創(chuàng)時(shí)代。大宗報(bào)道[1,2]顯示微創(chuàng)Tx可減少手術(shù)出血量、縮短胸管留置時(shí)間和住院時(shí)間，在圍術(shù)期并發(fā)癥、MG疾病緩解率、胸腺瘤R0切除率、復(fù)發(fā)率及5年生存率等方面達(dá)到與開(kāi)胸術(shù)式相同的療效。因此，微創(chuàng)Tx以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)野清晰、切口美觀等優(yōu)點(diǎn)，日益廣泛應(yīng)用于胸腺外科領(lǐng)域。我們首選經(jīng)右胸入路VATS手術(shù)，對(duì)縱隔大血管、膈神經(jīng)等重要組織顯露良好，手術(shù)時(shí)間短，失血量少，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)安全可行；88.9%（40/45）的患者在術(shù)后4 d內(nèi)拔除引流管，77.8%（35/45）的患者在術(shù)后7 d內(nèi)出院，恢復(fù)速度快，尤其適用于MG病情重、肺功能差、高齡的患者。

經(jīng)肋間入路的微創(chuàng)Tx術(shù)式多采用三孔法，即在腋下、腋前線和鎖骨中線處做3個(gè)切口，切口分布于2個(gè)-3個(gè)肋間，尤其腋下切口面臨肌層厚、易出血、肋間狹窄、易損傷肋間血管神經(jīng)、增加術(shù)后疼痛及不適感等問(wèn)題。我們改良了切口設(shè)計(jì)，取消腋下操作孔，以腋前線切口作為操作孔，鎖骨中線切口為觀察孔，盡量采用帶弧度、雙關(guān)節(jié)、細(xì)桿腔鏡器械，靈活調(diào)換器械和腔鏡位置，從而減少器械間干擾，顯露良好，操作便利。本組仍有26.7%（12/45）的患者術(shù)后需使用鎮(zhèn)痛藥物，其中4例僅需口服非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，另8例則需鹽酸哌替啶、氨酚羥考酮等強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，使用不經(jīng)肋間的劍突肋緣下切口有助于進(jìn)一步減輕疼痛，國(guó)內(nèi)唐都醫(yī)院報(bào)道[7,8]經(jīng)劍突肋緣下入路Tx可降低切口疼痛和切口感染，顯露良好，操作便利，美容性好。本組4例患者術(shù)后切口愈合不良，可能與其中2例術(shù)前長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、1例術(shù)前長(zhǎng)期使用免疫抑制劑有關(guān)。

MC是圍術(shù)期主要并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道胸腺切除術(shù)后MC發(fā)生率為10%左右，本組11.1%（5/45）的患者術(shù)后出現(xiàn)MC，該5例患者術(shù)前MG癥狀重，均已累及延髓肌或呼吸肌，其中Osserman III型1例、IV型1例術(shù)前經(jīng)IVIG治療，另有Osserman IIb型3例術(shù)前經(jīng)溴吡斯的明和免疫抑制劑治療，術(shù)前有效控制MG癥狀有助于降低術(shù)后MC發(fā)生率。對(duì)于高危病例，術(shù)后需謹(jǐn)慎把握氣管插管拔除時(shí)機(jī)，拔管前后均應(yīng)密切關(guān)注全身肌力，加強(qiáng)氣道管理，避免肺部并發(fā)癥，MC起病隱匿，早期常表現(xiàn)為高碳酸血癥，定時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)庥兄谠缙谠\斷。一旦出現(xiàn)MC，宜早期干預(yù)，積極行無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)支持，綜合使用IVIG、糖皮質(zhì)激素沖擊或免疫抑制劑，并給予全身支持治療。本組5例MC患者均順利出院，術(shù)后1年評(píng)效均較術(shù)前明顯改善（微小癥狀表現(xiàn)2例、改善3例），遠(yuǎn)期療效良好。

表1 45例患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 45 patients

圖1 手術(shù)體位及切口位置：體位為仰臥位、術(shù)側(cè)墊高30°。觀察孔為鎖骨中線第5或6肋間或肋緣下1 cm切口，操作孔為腋前線第4肋間2 cm-3 cm切口。Fig 1 Surgical position and location of surgical incision: the operation position is supine and the operation side is 30°high.The observation hole is a 1 cm incision in the 5th or 6th intercostal space or under the costal margin of midclavicular line.The operation hole is a 2 cm-3 cm incision in the 4th intercostal space of the anterior axillary line.

Tx清掃不徹底導(dǎo)致的胸腺殘留是術(shù)后病情持續(xù)或復(fù)發(fā)的重要根源，因此MG手術(shù)關(guān)鍵和難點(diǎn)在于徹底清除胸腺及胸腺周?chē)荆苊猱愇恍叵贇埩?。與開(kāi)胸術(shù)式相比，單側(cè)入路VATS手術(shù)在顯露對(duì)側(cè)膈神經(jīng)和心膈角脂肪時(shí)存在困難，增加膈神經(jīng)損傷幾率和心膈角脂肪清掃難度，有研究[11,12]報(bào)道雙側(cè)入路VATS手術(shù)清掃縱隔脂肪更徹底，有助于提高M(jìn)G緩解率，但增加手術(shù)創(chuàng)傷，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。我們首選經(jīng)右胸入路VATS，避免經(jīng)左胸入路時(shí)心臟大血管的干擾，上腔靜脈及雙側(cè)無(wú)名靜脈顯露清楚，可徹底清掃胸腺上極及頸根部脂肪；靠近左側(cè)膈神經(jīng)操作時(shí)可適當(dāng)向背側(cè)推壓心臟、降低或暫停左肺通氣，通?？闪己蔑@露，推薦使用電鉤而非超聲刀，靠近膈神經(jīng)操作時(shí)即可刺激膈肌活動(dòng)從而避免損傷神經(jīng)；清掃左側(cè)心膈角脂肪時(shí)，可將腔鏡移至腋前線切口，術(shù)者經(jīng)腋前線操作孔和鎖骨中線觀察孔進(jìn)入器械，適當(dāng)推壓心包和膈肌即可清晰顯露、順利完成清掃。本組有2例胸腺瘤患者因腫瘤位置偏左、鄰近左側(cè)膈神經(jīng)，為便于顯露而采用經(jīng)左胸入路，切口設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意將操作孔和觀察孔盡量遠(yuǎn)離心臟大血管，從而減少心臟搏動(dòng)和大血管干擾，保持觀察視野和操作穩(wěn)定。本組采用上述方法，均順利完成手術(shù)，無(wú)縱隔大血管出血、膈神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，手術(shù)安全、有效。但本組有1例患者術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)心包積血，可疑為緊鄰心包游離時(shí)損傷心包內(nèi)血管導(dǎo)致，提示沿心包表面操作不宜過(guò)快，應(yīng)精準(zhǔn)止血，避免血管斷端遲發(fā)出血，術(shù)后出現(xiàn)心悸、憋氣等不適需及時(shí)檢查，一旦確診，應(yīng)早期行心包引流或手術(shù)探查。

表2 45例患者的圍術(shù)期結(jié)局和術(shù)后1年療效Tab 2 Perioperative outcomes and postoperative 1-year effects of 45 patients

值得注意的是，單操作孔VATS術(shù)式不適用于既往合并胸腔疾病史、手術(shù)史導(dǎo)致胸腔粘連者；體質(zhì)指數(shù)大、縱隔脂肪多的患者，對(duì)側(cè)膈神經(jīng)顯露欠佳，增加損傷風(fēng)險(xiǎn)；嚴(yán)重冠心病、冠脈鈣化嚴(yán)重、大血管多發(fā)斑塊的患者，操作時(shí)應(yīng)盡量減少對(duì)心臟和縱隔大血管過(guò)度擠壓，避免血管斑塊脫落、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。肺部并發(fā)癥和MC仍是MG外科圍術(shù)期的主要并發(fā)癥，尤其是病情嚴(yán)重的IIb型以上MG患者，術(shù)前需有效控制MG病情，術(shù)后應(yīng)重視呼吸道管理，長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑者應(yīng)格外關(guān)注切口和感染性并發(fā)癥。本研究是單中心、小樣本的回顧性研究，存在偏倚等不足，仍需大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

綜上所述，單操作孔VATS可順利完成胸腺及周?chē)镜臄U(kuò)大清掃，術(shù)野顯露良好、操作便利、安全可行，圍術(shù)期應(yīng)關(guān)注肌無(wú)力危象、肺部并發(fā)癥和切口并發(fā)癥，單操作孔VATS治療MG的遠(yuǎn)期療效良好。