兒童川崎病并發(fā)髖關(guān)節(jié)滑膜炎臨床特征及危險因素的病例對照研究

翁奉奉 褚茂平

川崎病(KD)是一種病因不明、以全身血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱出疹性疾病，多見于5歲以下兒童，是以冠狀動脈(冠脈)損害為主要并發(fā)癥的最常見的獲得性心臟病，主要臨床特征為發(fā)熱、皮疹、眼結(jié)膜充血、口唇改變、頸淋巴結(jié)腫大和手足指/趾端改變[1, 2]。KD的全身性血管炎可累及多系統(tǒng)、多臟器，出現(xiàn)心血管系統(tǒng)以外的其他并發(fā)癥，少數(shù)患兒并發(fā)髖關(guān)節(jié)滑膜炎(SH)。本文回顧性分析近年來溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院(我院)收治的KD并發(fā)SH患兒的臨床資料，探討其臨床特點及危險因素。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 病例對照研究，回顧性納入連續(xù)的KD住院患兒，以并發(fā)SH者為SHKD組，未并發(fā)者為KD組， 分析KD患兒并發(fā)SH的可能危險因素。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義

1.2.1 KD 參照美國KD診療指南[3]。

1.2.2 SH 參照《小兒骨科學(xué)》[4]。SH超聲診斷依據(jù)[5]：①髖關(guān)節(jié)前隱窩前后徑>5 mm；②同一患兒一側(cè)髖關(guān)節(jié)前隱窩前后徑與對側(cè)比較>1 mm；③超聲顯示前隱窩內(nèi)積液。

1.2.3 冠脈損害超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]冠脈內(nèi)徑：<3歲者>2.5 mm，～9 歲者>3.0 mm，>9歲者>3.5 mm；或擴張節(jié)段內(nèi)徑超過相鄰節(jié)段內(nèi)徑的 1.5 倍。

1.2.4 IVIG無反應(yīng)型KD 大劑量(2 g·kg-1,1 d)IVIG應(yīng)用36 h后，體溫仍>38℃，且符合至少1項KD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 病例組和對照組納入標(biāo)準(zhǔn) 我院KD數(shù)據(jù)庫中2013年1月1日至2017年5月1日住院的連續(xù)KD初診病例，其中并發(fā)SH者為病例組，余為對照組。

1.4 資料截取 ①患兒年齡、性別，②IVIG治療前(入院時)實驗室指標(biāo)，包括CRP、WBC、Hb、紅細胞壓積(HCT) 、PLT、ESR、Na+、ALT、AST、ALB、血漿纖維蛋白原(FIB)、腦鈉肽(BNP)、D-二聚體，③影像學(xué)檢查，④KD類型，⑤是否并發(fā)SH臨床表現(xiàn)，⑥是否有冠脈損害，⑦IVIG反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 19 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料，如呈正態(tài)分布，以xˉ±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和所占百分比(%)表示，采用χ2檢驗。年齡、IVIG無反應(yīng)及D-二聚體與SHKD的關(guān)聯(lián)性分析采用Logistic回歸分析。KD并發(fā)SH風(fēng)險的多因素分析采用Logistic多因素回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KD并發(fā)SH患兒的臨床特征 1 038例KD患兒進入本文分析，SHKD組13例，KD組1 025例。

SHKD組的臨床資料見表1，男6例、女7例，發(fā)病年齡為20～67(35.5±15.27)月齡，住院時間4～20(11.6±5.0)d；雙側(cè)SH 9例，右側(cè)SH 2例，左側(cè)SH 1例，髖、膝關(guān)節(jié)滑膜炎1例。臨床表現(xiàn)包括：①下肢疼痛，不愿行走，站立不穩(wěn)，不能久站；②行走跛行或行走有障礙，活動減少或受限；③髖關(guān)節(jié)不能外展，髖關(guān)節(jié)壓痛(+)，雙髖4字征(+)。髖關(guān)節(jié)超聲檢查，13例均提示SH；1例行髖關(guān)節(jié)X線檢查，未見異常。病程中第1～17(9.1±4.2)d出現(xiàn)滑膜炎癥狀。

采用IVIG和阿司匹林治療KD。IVIG治療除1例為1 g·kg-1×2 d外，12例均采用2 g·kg-1×1 d；13例均使用常規(guī)劑量阿司匹林，急性期30～50 mg·kg-1，恢復(fù)期3～5 mg·kg-1。1例出現(xiàn)冠狀動脈擴張，1例出現(xiàn)休克，3例IVIG無反應(yīng)。并發(fā)SH后均予制動、臥床休息、對癥治療，未加用其他非甾體類藥物，癥狀恢復(fù)時間1～10(4.0±2.4)d，臨床癥狀消失后復(fù)查髖關(guān)節(jié)B超均提示治愈。

表1 13例并發(fā)髖關(guān)節(jié)滑膜炎的川崎病患兒的臨床資料

注 開始出現(xiàn)癥狀指KD病程中第n日出現(xiàn)滑膜炎癥狀

2.2 SHKD組和KD組臨床特征比較 表2顯示，年齡、D-二聚體和IVIG無反應(yīng)發(fā)生率在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.026、0.003和0.012)。

2.3 年齡、IVIG無反應(yīng)和D-二聚體對SHKD風(fēng)險的相關(guān)分析 表3顯示，IVIG無反應(yīng)率及D-二聚體是SHKD的危險因素，OR分別為 4.660(95%CI：1.250～17.365)和1.124(95%CI：1.007～1.255)，控制了年齡和性別因素后，結(jié)果一致。

2.4 KD并發(fā)SH風(fēng)險的多因素分析 將實驗室指標(biāo)及IVIG無反應(yīng)作為自變量、SHKD為因變量，行Logistic多因素回歸分析，表4顯示，D-二聚體(OR=1.151，95%CI：1.021～1.297)和IVIG無反應(yīng)(OR=12.239，95%CI：2.476～60.485)是KD并發(fā)SH的獨立危險因素。

表2 伴與不伴髖關(guān)節(jié)滑膜炎的川崎病患兒的臨床特征比較

注 HCT：紅細胞壓積； FIB：血漿纖維蛋白原；BNP：腦鈉肽

表3 年齡、IVIG無反應(yīng)和D-二聚體對SHKD風(fēng)險的相關(guān)分析

注 未調(diào)整：未控制任何因素；調(diào)整：控制了年齡和性別

表4 KD并發(fā)SH風(fēng)險的Logistic多因素回歸分析

3 討論

SH是兒童常見的髖關(guān)節(jié)疾病，又稱暫時性SH，是一種非特異性炎癥所引起的短暫急性疼痛、腫脹和積液[7]。SH好發(fā)于5～10歲兒童，男孩多于女孩，多為單側(cè)發(fā)病[8，9]，其病因不明，有外傷、感染、免疫反應(yīng)、抗原抗體反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)性超敏反應(yīng)等[10，11]。SH主要病理改變是滑膜充血、水腫、增厚，滑膜小血管擴張，產(chǎn)生大量積液[12]。臨床可表現(xiàn)為急性起病，突發(fā)髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)疼痛，但髖關(guān)節(jié)無腫脹外觀，被動體位(避痛體位)，下肢不敢負重，髖關(guān)節(jié)活動受限，以內(nèi)旋尤甚，行走時跛行[13]。半數(shù)患兒體溫正?；虻蜔?，個別可出現(xiàn)高熱，站立時呈外展屈曲畸形，骨盆向患側(cè)傾斜，患肢假性延長，Thomas征弱陽性，Allis征陽性，F(xiàn)eber試驗陽性。

KD并發(fā)SH尚不多見，SH可作為KD的首發(fā)表現(xiàn)[14,15]，至今病因不明。KD的特征是宿主急性免疫調(diào)節(jié)異常，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮及血管壁的損傷，病變除主要累及冠狀動脈外，還可累及全身其他較大的血管，如腋動脈，髂動脈，頸、胸、腹部動脈，以及肝、脾、腎等臟器內(nèi)的中小動脈，造成相應(yīng)器官病變，髂動脈的病變可能是導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)病變的主要原因[5]。

我院近年收治的1 038例KD患兒中，13例并發(fā)SH。表現(xiàn)為活動受限6例，髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)疼痛7例，跛行5例，髖關(guān)節(jié)4字征陽性3例，均未出現(xiàn)發(fā)熱，臨床表現(xiàn)與單純SH基本相同。與單純的SH多為單側(cè)發(fā)病不同，本文9例髖關(guān)節(jié)病變發(fā)生在雙側(cè)，與范舒旻等[5]對86例KD患兒髖關(guān)節(jié)滑膜病變的研究一致。這可能是因為KD病理改變?yōu)槿硇匝苎祝泽y關(guān)節(jié)病變多呈對稱性。13例SHKD中，男女各半，發(fā)病年齡平均為35.5月齡，從癥狀出現(xiàn)到癥狀恢復(fù)平均約4 d，通過制動和臥床休息后癥狀均可恢復(fù)。由此可見，與單純SH相比，SHKD發(fā)病年齡較低，無明顯性別趨勢，癥狀恢復(fù)較快，不需特殊治療。本文對SH的診斷除臨床表現(xiàn)外，主要依據(jù)髖關(guān)節(jié)的B超檢查，13例圖像均提示存在SH，1例行髖關(guān)節(jié)X線檢查未見異常。

有研究表明，關(guān)節(jié)炎是KD的常見表現(xiàn)，但隨著早期IVIG治療的應(yīng)用，其患病率

和癥狀持續(xù)時間有所下降[16,17]。然而，有5%～15%的KD患兒對IVIG無反應(yīng)[18-20]。本研究中SHKD組IVIG無反應(yīng)發(fā)生率為23.1%，高于KD組(6%)，但目前尚無類似研究提示KD患兒發(fā)生SH與IVIG無反應(yīng)的相關(guān)性及其機制。

本文Logistic多因素回歸分析表明，除IVIG無反應(yīng)外，D-二聚體也是SHKD的獨立危險因素。纖維蛋白凝集是損傷和感染等導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)之一，關(guān)節(jié)損傷造成的局部炎癥反應(yīng)可以促進纖維蛋白原以及凝血酶原等血漿成分滲入關(guān)節(jié)腔內(nèi)[21]。在炎癥因子的介導(dǎo)下，凝血酶原活化，進而激活凝血反應(yīng)，導(dǎo)致纖維凝塊的形成。關(guān)節(jié)內(nèi)凝血系統(tǒng)激活在各種炎性關(guān)節(jié)炎中均可以出現(xiàn)[22]。有研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血中D-二聚體可能主要從關(guān)節(jié)腔內(nèi)滲入血液，其水平升高可能與關(guān)節(jié)腔內(nèi)纖維蛋白的沉積、滑膜炎癥和增生等病理變化有關(guān)[21]。KD同樣為血管炎表現(xiàn)，SH病理檢查可見非感染性炎癥和滑膜增生，故SHKD患兒D-二聚體升高可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機制相似。