聽力正常的全面性發(fā)育遲緩與發(fā)育正常兒童聽性腦干反應的病例對照研究

李芳芳 曾 艷 鄭雙雙 姚 丹

兒童全面性發(fā)育遲緩(GDD)是指<5歲兒童在大運動、精細動作、語言理解與表達、認知、個人、社會、日常生活及活動等發(fā)育維度中存在≥2個顯著落后[1]，發(fā)病率為1%～3%[2]。GDD的發(fā)育結(jié)局多樣，若及時干預，部分兒童今后可達到正常智商水平[3]；未及時干預或嚴重發(fā)育遲緩者可發(fā)展為智力發(fā)育障礙、語言障礙、注意力缺陷多動障礙等[4]，后期康復需大量經(jīng)濟成本和社會支撐。目前對于GDD尚缺乏系統(tǒng)性神經(jīng)心理學和電生理學的研究[5]。聽性腦干反應(ABR)是聲刺激后由頭皮表面記錄的神經(jīng)生物電信號，其各個波潛伏期和振幅可反映神經(jīng)纖維的傳導速度和神經(jīng)元的同步化效應，可用于評估兒童神經(jīng)發(fā)育成熟度，其閾值可用于聽力異常的診斷。以往研究者在發(fā)育遲緩兒童中進行ABR測試多為確認其聽力正常與否[6,7]，鮮少關(guān)注聽力正常的GDD兒童ABR潛伏期和振幅特征。已有研究提示ABR是神經(jīng)心理發(fā)育水平預測的敏感指標[8]。但ABR具有隨生長發(fā)育潛伏期振幅改變的特性，其在不同年齡段檢測是否具有同樣意義也有待進一步探討。本文比較了浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)兒童保健科就診的GDD兒童和對照組的ABR資料，探討在GDD人群中檢測ABR的價值。

1 方法

1.1 GDD診斷要點[9]≥2個發(fā)育指標/里程碑的落后。

1.2 GDD組納入標準 ①納入2015年7月至2019年8月在我院兒童保健科就診的符合GDD診斷標準并行ABR檢測的1～4歲兒童。②Gesell發(fā)育診斷量表(應物能、粗動作能、細動作能、言語能、應人能)發(fā)育商均≤75。

1.3 對照組納入標準 因懷疑發(fā)育遲緩行ABR測試，行Gesell發(fā)育量表評估發(fā)育商>85的1～4歲兒童。

1.4 GDD組和對照組共同排除標準 有異常的出生史(包括早產(chǎn)、出生缺氧、高膽紅素血癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等病史)，有頭顱外傷史，有其他可導致腦功能異常的嚴重軀體或精神疾病，任一耳ABR閾值>25 dBnHL，ABR與Gesell測試間隔時間超過2周。

1.5 ABR測試 ①測試準備：需在入睡后進行ABR測試，無法自然入睡可口服0.5 mL·kg-110%水合氯醛鎮(zhèn)靜。測試前用磨砂膏清潔受試者雙側(cè)乳突和前額并擦拭來達到電阻要求：3處皮膚電阻均≤5 kΩ，極間電阻差≤2 kΩ。②測試參數(shù)：采用Biologic Navigator PRO進行ABR測試。測試音選擇時長100 μs的Click聲，刺激速率為每秒31.1次，交替波極性，高通濾波為100 Hz，低通濾波為1 500 Hz，疊加次數(shù)為1 000次，開窗時間為16 ms。③測試方法：將插入式耳機按左右耳固定于受試者雙側(cè)外耳道深部約0.5 cm處，分別給予雙耳2次75 dBnHL Click刺激聲，得到波形進行平均疊加后標記Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波，記錄雙耳平均潛伏期、波間期及振幅數(shù)據(jù)。接著給聲強度下調(diào)20 dB直至無法引出可重復的Ⅴ波，后以5 dB為步階增加給聲強度直至引出可重復的Ⅴ波，判定其為聽性腦干反應的Ⅴ波閾值。

1.6 Gesell發(fā)育評估 ①詢問病史：測試前先詢問受試兒童與家長的一般情況和病史，病史包括出生史、孕期病史、發(fā)育史等，并請家長描述兒童的異常行為。②測試環(huán)境：測試場所環(huán)境要保持安靜并配備適用于兒童的桌椅、可供其進行大運動的平面場地、小樓梯及測查用具(方木、杯、小瓶、小丸、形板、圖畫書、剪刀等)。③檢查方法：根據(jù)受試兒童月齡選擇相應的應物能、粗動作能、細動作能、言語能、應人能的檢查程序和方法。例如24月齡孩子，應物能：可以搭7層方木、形板被旋轉(zhuǎn)180度后能放進相應洞里；粗動作能：可以做到雙腳跳、獨自上下樓梯等；細動作能：可以蓋緊瓶蓋、一頁頁翻書等；語言能：可以說50多個字并會用“你”“我”表達；應人能：可以達到自喂少量灑出、會幫助放好玩具等。根據(jù)受試兒童能完成的條目情況得到其各個能區(qū)的成熟年齡。④發(fā)育商計算：根據(jù)發(fā)育商數(shù)(DQ)=(成熟年齡)/(實際年齡)×100計算發(fā)育商，以發(fā)育商≤75[10]作為發(fā)育遲緩的評估標準。

1.7 亞組考慮 年齡是ABR重要的影響因素，Sharma等[11]認為健康人群ABR的Ⅴ波潛伏在3歲內(nèi)迅速縮短，在3歲后變化不顯著。Spitzer等[12]認為ABR振幅在3歲前已經(jīng)穩(wěn)定。綜合考慮ABR潛伏期和振幅成熟的年齡，本文以3歲為界，劃分出1～2歲(≥1歲但<3歲)和3～4歲(≥3歲但<5歲)兩個亞組。

1.8 統(tǒng)計分析 采用 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以xˉ±s，定性資料以例數(shù)(%)進行統(tǒng)計描述。組間單因素的比較，正態(tài)分布的定量資料采用獨立樣本t檢驗分析，定性資料采用卡方檢驗；在控制性別、年齡等混雜因素的影響后，利用多元線性回歸模型分析GDD組和對照組ABR潛伏期、波間期和振幅差異，以及不同年齡段間的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 符合本文納入和排除標準的受試者187例，其中GDD組129例，對照組58例，表1顯示，兩組性別和年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，GDD組和對照組的1～2歲亞組和3～4歲亞組性別和年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 GDD組和對照組一般特征比較

2.2 GDD組和對照組兒童ABR潛伏期和振幅差異 表2顯示，GDD組和GDD組1～2歲亞組ABRⅢ、Ⅴ波潛伏期，Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ波間期較對照組延長(P<0.05)，Ⅰ波潛伏期、Ⅰ～Ⅲ波間期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3～4歲亞組中GDD組Ⅰ～Ⅴ波間期較對照組延長(P<0.05)，其余各波潛伏期和波間期較對照組均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。GDD組和GDD1～2歲亞組ABRⅤ波振幅較對照組減小(P<0.05)；Ⅰ、Ⅲ波振幅較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3～4歲亞組中，GDD和對照組各波振幅均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩個亞組ABR潛伏期和振幅差異 表2顯示，①GDD組中，3～4歲亞組較1～2歲亞組Ⅲ、Ⅴ波潛伏期、Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅴ波間期縮短(P<0.05)，Ⅰ波潛伏期、Ⅲ～Ⅴ波間期及Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；②兩個年齡段對照組各指標均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

ABR的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波分別代表聽覺傳導通路上聽神經(jīng)纖維群體動作電位、耳蝸核神經(jīng)元電活動和來自下丘的中央核團電活動[13]，反映聲音從外周傳遞至中樞的速度。隨著生長發(fā)育聽神經(jīng)纖維髓鞘化、突觸結(jié)構(gòu)和功能逐漸完善，ABR表現(xiàn)為各個波潛伏期和波間期逐漸縮短、振幅增強至成人水平[12]。大腦的發(fā)育促成了中樞聽覺系統(tǒng)的成熟，因此可以認為ABR結(jié)果是觀察兒童大腦發(fā)育過程的定性和定量指標之一[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)GDD兒童ABR Ⅲ、Ⅴ波潛伏期，Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ波間期延長。Ⅰ～Ⅴ波間期反映聽神經(jīng)遠端到下丘的聽覺傳導時間，可看作由I～Ⅲ和Ⅲ～Ⅴ波間期組成，分別反映近外周和近中樞部分傳導速度。本研究結(jié)果提示GDD兒童近中樞部位的聽覺傳導異常。該現(xiàn)象可能源于發(fā)育遲緩兒童腦內(nèi)存在一定程度的髓鞘化落后[14]，腦干部位耳蝸核和下丘中央核團附近的髓鞘化落后致使GDD兒童呈現(xiàn)出不同的聽覺系統(tǒng)成熟速度。Kaga等[15]對88例精神發(fā)育遲滯兒童進行ABR測試，發(fā)現(xiàn)有40.9%出現(xiàn)ABRⅠ～Ⅴ波間期延長。陳景云等[16]分析了20例智力低下兒童的ABR結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所有受試者聽力正常但Ⅲ、Ⅴ波潛伏期延長，Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅴ波間期延長。DSM～Ⅴ將原來的“精神發(fā)育遲滯(又稱智力低下)”診斷名稱調(diào)整為“智力障礙”，當發(fā)生在5歲以下嬰幼兒及學齡前兒童時稱為GDD。本研究針對GDD兒童的ABR結(jié)果與既往精神發(fā)育遲滯和智力低下的研究基本相符，延長的ABR潛伏期和波間期可提示存在發(fā)育遲緩問題。另外，本

研究結(jié)果顯示GDD兒童Ⅴ波振幅小于對照組。ABR振幅主要受到參與反應的神經(jīng)元數(shù)量及其同步性影響，Ⅴ波振幅下降說明下丘位置神經(jīng)核團參與反應的神經(jīng)元數(shù)量減少或同步性減弱，同樣提示問題出現(xiàn)在聽覺通路的近中樞部位。林秋君等[17]分析了智力低下和/腦癱兒童的ABR結(jié)果，發(fā)現(xiàn)部分存在ABRⅤ波振幅下降，但Ⅰ、Ⅲ波振幅未見異常，與本研究結(jié)果一致。偏小的Ⅴ波振幅可能提示發(fā)育遲緩。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組在1～2歲亞組和3～4歲亞組間ABR潛伏期的變化并不大，說明已趨向穩(wěn)定。GDD組3～4歲亞組表現(xiàn)出了Ⅲ、Ⅴ波潛伏期、Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅴ波間期縮短，呈現(xiàn)出追趕趨勢。以往研究認為年齡對ABR的影響顯著，隨著年齡增長ABR各波潛伏期波間期逐漸縮短。Sharma等[11]發(fā)現(xiàn)ABRⅤ波潛伏期在3歲內(nèi)縮短迅速并且不同年齡組間差異顯著；3歲后雖仍有縮短趨勢，但不同年齡組間差異無統(tǒng)計學意義。Spitzer等[12]認為ABR潛伏期尤其是波間期在4歲之前都在慢慢縮短，但振幅在3歲前已達到穩(wěn)定狀態(tài)。Seethapathy等[18]發(fā)現(xiàn)矯正1月齡時候ABR潛伏期顯著延長的極早早產(chǎn)兒在矯正3月齡時潛伏期與晚期早產(chǎn)兒達到同樣水平。Olsén等[19]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒發(fā)育到8歲時與同齡足月兒在ABR上并無差異。說明ABR的成熟速度有快有慢，生命早期ABR潛伏期延長者或許可追趕至正常。本研究得出3～4歲時GDD兒童ABR潛伏期、振幅與對照組無差異也驗證了這一可能性。但持續(xù)的Ⅰ～Ⅴ波間期延長是否能改善仍有待后期追蹤。另外，本研究發(fā)現(xiàn)GDD兒童ABR振幅在1～2歲亞組和3～4歲亞組并無差異，1～2歲亞組振幅較對照組減小，3～4歲亞組與對照組差異無統(tǒng)計學意義，前后結(jié)論略不一致，這可能源于ABR測試中振幅結(jié)果的穩(wěn)定性稍差，較潛伏期更容易受到個體解剖學差異、背景噪聲影響[20]。但總體呈現(xiàn)出GDD人群ABR振幅自3歲起已邁入正常水平，與潛伏期的結(jié)論基本一致。針對GDD組不同年齡段ABR潛伏期和振幅的改變特征，推測3歲以下GDD兒童皮層和皮層下結(jié)構(gòu)發(fā)育同步落后，此時GDD兒童普遍存在ABR異常；隨著年齡增長，皮層下結(jié)構(gòu)發(fā)育逐步追趕，但皮層結(jié)構(gòu)發(fā)育仍處于落后水平，ABR監(jiān)測發(fā)育遲緩的敏感性降低。今后可結(jié)合反映皮層功能的神經(jīng)電生理測試(例如事件相關(guān)電位)來進一步驗證。

綜上所述，GDD兒童存在腦干水平的聽覺處理異常，主要表現(xiàn)為ABRⅢ、Ⅴ波潛伏期延長和Ⅴ波振幅下降，同時伴有Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ波間期延長。年齡越小的GDD兒童ABR潛伏期和振幅異常越明顯。整體上看來ABR測試對發(fā)育遲緩的敏感性較強，且具有客觀性的優(yōu)勢，早至在30周早產(chǎn)兒中便可檢測出完整波形[21]，可作為早期診斷GDD的輔助工具，但將ABR測試用作≥3歲兒童的發(fā)育監(jiān)測手段的價值降低。