謝 瞻，劉慶淮，計(jì)江東

0引言

糖尿病為一種臨床常見(jiàn)的慢性代謝性疾病,在過(guò)去的十年里，我國(guó)糖尿病的患病率由2.6%上升至9.7%[1],嚴(yán)重影響人們身心健康。在中國(guó)2型糖尿病成人患者中，20%～40%出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，8%視力喪失[2]，其中DR進(jìn)展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變 (proliferative diabetic retinopathy,PDR)伴有重度不吸收的玻璃體積血、纖維血管膜、黃斑水腫、牽拉性視網(wǎng)膜脫離及新生血管性青光眼等，是導(dǎo)致糖尿病患者失明的重要原因,玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)是目前治療嚴(yán)重PDR唯一有效的方法[3]。臨床中發(fā)現(xiàn)，部分嚴(yán)重PDR病例，術(shù)中清除玻璃體腔積血并撕除增殖膜后，可見(jiàn)黃斑區(qū)水腫，伴皺褶移位，對(duì)于該類型的嚴(yán)重PDR患者是否需要采用PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)治療，國(guó)內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。故本研究比較了PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)治療嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位的療效及安全性的差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2016-01/2017-12在江蘇省人民醫(yī)院眼科病房接受PPV手術(shù)治療的嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位的患者36例36眼的臨床資料，其中男19例，女17例，年齡36～61(平均56.33±7.14)歲，均為2型糖尿病患者PDR為臨床Ⅵ期患者，符合1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中2016-01/12入院的患者18例18眼納入對(duì)照組,行25G微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)，2017-01/12入院的患者18例18眼納入聯(lián)合組，行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014 年)》[4],明確診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變;(2)糖尿病視網(wǎng)膜病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)符合糖尿病視網(wǎng)膜病國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]的PDR期，皆伴有不同程度的局部牽引性視網(wǎng)膜脫離；(3)經(jīng)評(píng)估有玻璃體切割手術(shù)指征；(4)PPV術(shù)中清除玻璃體積血及撕除增殖膜后發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)水腫伴皺褶移位。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并牽拉性視網(wǎng)膜裂孔;(2)PPV術(shù)中發(fā)生醫(yī)源性裂孔者；(3)合并角膜、鞏膜感染者或者嚴(yán)重青光眼者;(4)心肺肝腎功能不全者；(5)患者拒絕接受玻璃體切割手術(shù)者。 本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2方法聯(lián)合組中17例17眼，對(duì)照組中13例13眼玻璃體切割術(shù)前3d行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)治療。所有玻璃體切割手術(shù)均由同一位醫(yī)師操作，采用Constellation玻璃體切割超聲乳化手術(shù)系統(tǒng)及RESIGHT非接觸式全視網(wǎng)膜鏡觀察系統(tǒng)。聯(lián)合組中12例12眼，對(duì)照組中16例16眼因晶狀體混濁影響后段觀察者先行白內(nèi)障超聲乳化術(shù)。做2.8mm透明角膜切口，撕囊鑷環(huán)形撕囊，水分離，劈核后乳化晶狀體，吸盡皮質(zhì)，植入人工晶狀體，完成白內(nèi)障手術(shù)后再進(jìn)行PPV術(shù)。采用“3D”模式行25G經(jīng)睫狀體平坦部三通道玻璃體切割術(shù)。切割前部及中央玻璃體后，切斷后極部與周邊部玻璃體的連接，用玻璃體切割頭將增殖膜分割成小塊后切割，盡量切割分離，避免使用眼內(nèi)鑷牽拉和負(fù)壓吸引。在切割大部分可見(jiàn)玻璃體和增殖膜后，用1mL注射器注入醋酸曲安奈德注射液(50mg/5mL)染色玻璃體，必要時(shí)重復(fù)進(jìn)行，確保全部玻璃體后皮質(zhì)清除干凈。向玻璃體腔內(nèi)注射0.125%的吲哚菁綠溶液0.1mL 染色內(nèi)界膜,染色時(shí)間約為30s。在顳側(cè)視網(wǎng)膜血管弓內(nèi)、遠(yuǎn)離黃斑中心凹處掀起一小片內(nèi)界膜瓣,用內(nèi)界膜鑷抓住該內(nèi)界膜瓣,圍繞黃斑中心凹環(huán)形剝離內(nèi)界膜,剝離范圍約1～2DD。術(shù)中補(bǔ)充或完成全視網(wǎng)膜光凝。填充介質(zhì)的選擇主要依據(jù)術(shù)中所見(jiàn)的眼底情況，若眼底合并視網(wǎng)膜裂孔及活動(dòng)性出血?jiǎng)t選擇硅油，若眼底無(wú)裂孔及活動(dòng)性出血?jiǎng)t選擇平衡鹽溶液或消毒空氣。對(duì)照組操作同前，術(shù)中不聯(lián)合內(nèi)界膜撕除術(shù)。所有患者手術(shù)前后均行BCVA、OCT、眼底照相、眼部B 型超聲、非接觸眼壓計(jì)、裂隙燈顯微鏡、雙目間接眼底鏡檢查。采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表獲得患者手術(shù)前后的BCVA,并將結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力形式記錄后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，指數(shù)，手動(dòng)和光感分別記作2.3,2.6，2.9[6]。觀察并記錄兩組患者術(shù)前及術(shù)后1wk，1、3、6 mo BCVA(LogMAR)，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT),眼壓及并發(fā)癥。

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)前后BCVA比較兩組患者手術(shù)前后各時(shí)間BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而組間比較及組間×?xí)r間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.136，P組間=0.294；F時(shí)間=19.369，P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間= 6.354，P組間×?xí)r間=0.002)。術(shù)前兩組患者BCVA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.440)；兩組患者術(shù)后1wk，1、3、6mo BCVA均較術(shù)前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(聯(lián)合組：t術(shù)前vs術(shù)后1wk=2.502，P術(shù)前vs術(shù)后1wk=0.023，t術(shù)前vs術(shù)后1mo=5.592，P術(shù)前vs術(shù)后1mo<0.01，t術(shù)前vs術(shù)后3mo=5.735，P術(shù)前vs術(shù)后3mo<0.01，t術(shù)前vs術(shù)后6mo=7.662,P術(shù)前vs術(shù)后6mo<0.01；對(duì)照組：t術(shù)前vs術(shù)后1wk=3.233，,P術(shù)前vs術(shù)后1wk=0.005，t術(shù)前vs術(shù)后1mo=5.722，P術(shù)前vs術(shù)后1mo<0.01，t術(shù)前vs術(shù)后3mo=4.295，P術(shù)前vs術(shù)后3mo<0.01，t術(shù)前vs術(shù)后6mo=4.341，P術(shù)前vs術(shù)后6mo<0.01)。術(shù)后1wk，1、3、6mo兩組組間BVCA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組患者術(shù)后CMT比較兩組患者術(shù)后CMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F組間=4.242，P組間=0.047;F時(shí)間=19.369，P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=6.354，P組間×?xí)r間=0.002)。兩組患者術(shù)后1wk，1、3mo兩組間平均CMT 比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均P>0.05)，術(shù)后6mo兩組患者平均CMT 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-8.775,P<0.001 ),見(jiàn)表3。

2.3兩組患者手術(shù)前后眼壓比較兩組患者手術(shù)前后眼壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F組間=1.472，P組間=0.233;F時(shí)間=4.517，P時(shí)間= 0.005;F組間×?xí)r間=1.641，P組間×?xí)r間=0.184)，見(jiàn)表4。聯(lián)合組中2眼(11%)術(shù)后1mo眼壓>21mmHg,局部予兩種降眼壓藥物點(diǎn)眼，眼壓控制在正常水平,對(duì)照組中1眼(6%)術(shù)后6mo出現(xiàn)眼壓>21mmHg，予2種降眼壓藥物治療后眼壓控制正常。兩組患者術(shù)后高眼壓的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

圖1 PPV術(shù)中見(jiàn)視網(wǎng)膜前稠厚的增殖膜，黃斑及視盤結(jié)構(gòu)窺不清。圖2 PPV術(shù)中切割增殖膜后見(jiàn)黃斑皺褶移位。

表1 兩組患者一般資料比較

組別眼數(shù)性別(男/女,例)眼別(左/右,眼)年齡(x±s,歲)術(shù)前眼壓(x±s,mmHg)術(shù)前BCVA(x±s,LogMAR)聯(lián)合組189/911/755.61±4.7013.91±4.301.91±0.62對(duì)照組188/109/957.06±9.0313.79±2.262.08±0.74 t/Fisher---0.6020.107-0.782P1.0000.7380.5530.9160.440組別眼數(shù)晶狀體狀態(tài)(有晶狀體眼/無(wú)狀晶體眼,眼)術(shù)前球內(nèi)注射雷珠單抗(有/無(wú),眼)眼內(nèi)填充物(空氣/硅油/平衡鹽,眼)手術(shù)方式(PPV/PPV+Phaco,眼)聯(lián)合組1815/317/11/7/106/12對(duì)照組1818/013/51/7/102/16 t/Fisher----P0.2290.1771.0000.228

注：對(duì)照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。

分組眼數(shù)術(shù)前術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3mo術(shù)后6mo聯(lián)合組181.91±0.621.31±0.770.82±0.620.66±0.620.77±0.55對(duì)照組182.08±0.741.46±0.720.96±0.701.10±0.921.07±0.90t-0.782-0.604-0.630-1.691-1.211P0.4400.5500.5330.1010.236

注：對(duì)照組：僅行25 G微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)；聯(lián)合組:行25 G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。

分組眼數(shù)術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3mo術(shù)后6mo聯(lián)合組18421.22±151.27352.11±119.25319.17±102.61223.94±50.67對(duì)照組18435.00±95.62382.61±86.36341.67±83.45368.94±48.45 t-0.327-0.879-0.722-8.775P0.7460.3860.476<0.001

注：對(duì)照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。

分組眼數(shù)術(shù)前術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3mo術(shù)后6mo聯(lián)合組1813.91±4.3013.43±4.2314.81±4.7813.96±3.4914.74±5.54對(duì)照組1813.79±2.2613.40±4.0015.73±3.6815.74±3.6818.06±4.86t0.1070.020-0.652-1.493-1.909P0.9160.9840.5180.1450.065

注：對(duì)照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。

圖3 嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位患者行PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)后OCT形態(tài)變化 A：術(shù)后1wk，B：術(shù)后1mo，C：術(shù)后3mo，D：術(shù)后6mo。

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況聯(lián)合組中1眼(6%)術(shù)后5mo仍有頑固性黃斑水腫，予球內(nèi)注入康柏西普后黃斑水腫較前緩解;對(duì)照組中,1眼(6%)術(shù)后3mo取油時(shí)出現(xiàn)再出血，囑患者靜養(yǎng)休息，予口服改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)保守治療后積血吸收,1眼(6%)術(shù)后6mo出現(xiàn)黃斑前膜，患者決定暫不行手術(shù)治療，予保守觀察。兩組患者手術(shù)后均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者黃斑水腫、黃斑前膜及玻璃體積血發(fā)生率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=1.000)。

3討論

嚴(yán)重PDR是DR的終末階段,玻璃體切割術(shù)是目前唯一有效的治療方法。玻璃體手術(shù)可以清除玻璃體腔積血，切割牽拉視網(wǎng)膜的纖維增殖條索，解除新生血管膜及玻璃體后皮質(zhì)對(duì)視網(wǎng)膜的收縮和牽拉,同時(shí)切割作為新生血管繼續(xù)增殖的支架—玻璃體后皮質(zhì),對(duì)缺血的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜裂孔進(jìn)行有效光凝,聯(lián)合眼內(nèi)填充使脫離的視網(wǎng)膜復(fù)位，從而改善患者視功能。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道大部分糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者玻璃體手術(shù)后視力改善[7-8],但仍有部分患者治療效果不佳，黃斑病變是影響DR患者PPV術(shù)后視力恢復(fù)的重要因素[9]。我們?cè)谂R床發(fā)現(xiàn)，部分嚴(yán)重PDR術(shù)前由于玻璃體出血和增殖膜影響，無(wú)法觀察黃斑情況，手術(shù)中清除玻璃體出血和增殖膜后發(fā)現(xiàn)部分患者黃斑區(qū)在增殖膜的作用下發(fā)生皺褶和移位(圖1、2)，這種情況不同于一般意義上的牽引視網(wǎng)膜脫離造成的黃斑脫離，也不同于一般意義上的黃斑水腫，經(jīng)過(guò)查找文獻(xiàn)對(duì)這種黃斑皺褶移位還沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于這種情況的治療也無(wú)相關(guān)研究。故本研究比較了PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)治療嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位的療效及安全性的差異，以期為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。

內(nèi)界膜是視網(wǎng)膜和玻璃體之間的結(jié)構(gòu)分界，外表面與Müller細(xì)胞纖維腳板相吻合，內(nèi)表面與玻璃體皮質(zhì)接觸，始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個(gè)視網(wǎng)膜內(nèi)表面，在病理情況下可成為Müller細(xì)胞增生的支架，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的移行，是造成黃斑疾病切線方向牽拉力的主要因素[10]。隨著內(nèi)界膜剝除術(shù)于1990年被Morris等[11]第一次將運(yùn)用于臨床，許多學(xué)者逐漸將內(nèi)界膜剝除術(shù)應(yīng)用于多種玻璃體視網(wǎng)膜疾病的治療中，如特發(fā)性黃斑裂孔、黃斑前膜、高度近視黃斑區(qū)玻璃體視網(wǎng)膜界面異常等[12]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者探索了內(nèi)界膜剝除術(shù)在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用，主要集中于黃斑水腫的治療。部分研究顯示PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除能夠降低CMT，但缺乏大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究支持[13]。Dehghan等[14]認(rèn)為PPV聯(lián)合或者不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)均能使CMT顯著降低，從解剖學(xué)的指標(biāo)判斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是手術(shù)前后BCVA并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，視力的預(yù)后與CMT之間并無(wú)明顯相關(guān)性；此外，由于內(nèi)界膜是Müller 細(xì)胞的基底膜，作為視網(wǎng)膜和玻璃體的支架和屏障，對(duì)維持視網(wǎng)膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能起著重要作用，內(nèi)界膜撕除可造成Müller細(xì)胞的損傷[15],Meena等[16]從細(xì)胞學(xué)層面及光學(xué)相干斷層掃描驗(yàn)證了以上結(jié)論。Rosenblatt 等[17]研究指出內(nèi)界膜剝除術(shù)的意義或不在于提升視力，而是防止黃斑水腫的進(jìn)一步惡化，或者預(yù)防視網(wǎng)膜前膜的生成。以上均提示臨床醫(yī)師，在PDR治療中需謹(jǐn)慎選擇內(nèi)界膜撕除術(shù)的適應(yīng)證[18-19]。目前內(nèi)界膜手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)并未達(dá)到共識(shí)，部分學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于伴有微小機(jī)械牽拉因素的DME患者，或者對(duì)于難治性、彌漫性且對(duì)其他治療手段無(wú)效，尤其是對(duì)激光治療沒(méi)有反應(yīng)的黃斑水腫者，可考慮行PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)治療[20]。本研究中兩組患者術(shù)后BCVA均較術(shù)前明顯改善，術(shù)后CMT隨著時(shí)間推移逐漸下降，體現(xiàn)了PPV治療PDR的療效確切；術(shù)后6mo，PPV聯(lián)合內(nèi)界膜撕除術(shù)組CMT厚度顯著低于對(duì)照組，兩組間BCVA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上提示對(duì)于嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位的患者，PPV聯(lián)合內(nèi)界膜撕除術(shù)在改善術(shù)后視力及CMT方面，較單純行PPV治療的患者具有優(yōu)勢(shì)。

分析原因，PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)可減輕玻璃體后界膜對(duì)黃斑區(qū)切線方向的機(jī)械牽引，去除星型膠質(zhì)細(xì)胞增生的支架從而阻止膠質(zhì)細(xì)胞異常增生及視網(wǎng)膜前膜的形成；剝除內(nèi)界膜后，抗VEGF藥物或更容易進(jìn)入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織發(fā)揮其藥物作用，而視網(wǎng)膜基質(zhì)構(gòu)架呈疏松樣改變，有助促進(jìn)黃斑水腫的消退(圖3)；還可減少VEGF及炎癥因子等相關(guān)血管活性因子附著，從而降低玻璃體黃斑交界面疾病的術(shù)后復(fù)發(fā)率。術(shù)中操作時(shí)有以下注意點(diǎn)：(1)切割增殖膜時(shí)使用切割頭在視網(wǎng)膜和增殖膜之間尋找空隙，待玻璃體切割頭進(jìn)入空隙后再行切割分離，分而治之，避免牽拉；(2)妥善處理纖維血管膜殘端、有效止血對(duì)于預(yù)防玻璃體出血有重要作用；(3)后極部增殖膜剝除后往往仍有玻璃體殘留，可使用TA染色，確保玻璃體后皮質(zhì)完全清除；(4)使用ICG染色后，如黃斑區(qū)不能染色，則提示還有黃斑前膜或玻璃體后皮質(zhì)殘留；(5)PDR的內(nèi)界膜質(zhì)地較脆，易撕破，為了更好地撕膜可以適當(dāng)重復(fù)ICG染色；(6)由于黃斑皺褶移位，與色素上皮部分脫離，撕內(nèi)界膜的起點(diǎn)最好在黃斑鼻上或鼻下近視盤處開始，此處視網(wǎng)膜相對(duì)固定，避免撕內(nèi)界膜時(shí)視網(wǎng)膜移位造成的不便;(7)盡可能保證晶狀體后囊膜的完整性,減少新生血管性青光眼的發(fā)生。

本研究中，術(shù)后6mo兩組患者高眼壓發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合組眼壓平均值低于對(duì)照組，推測(cè)術(shù)后眼壓均值的差異或與樣本量較小及兩組患者玻璃體切割術(shù)前雷珠單抗的使用率有關(guān)，聯(lián)合組中17眼(94%)，對(duì)照組13眼(72%)術(shù)前接受了雷珠單抗玻璃體腔注射，董一等[21]研究顯示糖尿患者玻璃體切割術(shù)前預(yù)防性使用雷珠單抗或在一定程度上抑制術(shù)后眼壓上升幅度。此外，本研究隨訪的時(shí)間較短，研究對(duì)象的選擇可能存在一定偏倚，遠(yuǎn)期療效及安全性還需要大樣本長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，治療嚴(yán)重PDR伴黃斑皺褶移位時(shí)采用25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)，能更有效提高患者BCVA及降低CMT，該術(shù)式成功的基本條件包括嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證選擇以及精細(xì)的手術(shù)操作。