那屈肝素鈣與磺達(dá)肝癸鈉在預(yù)防脊柱骨折患者術(shù)后深靜脈血栓形成中的應(yīng)用

童劍萍

[摘要]目的 探討那屈肝素鈣與磺達(dá)肝癸鈉在預(yù)防脊柱骨折患者術(shù)后深靜脈血栓（DVT）形成中的應(yīng)用。方法 選取2019年1～6月于我院接受手術(shù)治療的60例脊柱骨折患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為NC組與FS組，每組各30例。NC組早期給予那屈肝素鈣，F(xiàn)S組早期給予磺達(dá)肝癸鈉，另選取同期入院體檢的35例健康志愿者作為對照組。比較NC組與FS組的DVT發(fā)生率;比較三組的凝血功能指標(biāo)[活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）]、血液流變學(xué)指標(biāo)[全血低切黏度（LWBV）、全血高切黏度（HWBV）、紅細(xì)胞比容（HCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血小板聚集率（PAR）]、下肢靜脈血流速度（雙側(cè)下肢股靜脈和腘靜脈）;比較NC組與FS組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間。結(jié)果 NC組與FS組的DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NC組與FS組的APTT短于對照組，F(xiàn)ib、D-D水平高于對照組，NC組AT-Ⅲ水平明顯低于FS組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組的PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組的LWBV、HWBV、HCT、ESR和PAR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組的左側(cè)股靜脈、右側(cè)股靜脈、左側(cè)腘靜脈和右側(cè)腘靜脈血流速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NC組和FS組的切口出血、其他部位出血、貧血/血小板減少、惡心/嘔吐發(fā)生率及住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 脊柱骨折患者術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用那屈肝素鈣或磺達(dá)肝癸鈉均可改善凝血功能指標(biāo)，不影響患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，不增加患者的DVT和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況選擇用藥。

[關(guān)鍵詞]那屈肝素鈣;脊柱骨折;深靜脈血栓;預(yù)防;磺達(dá)肝癸鈉

[Abstract] Objective To investigate the application of Nadroparin Calcium and Fondaparinux Sodium in preventing deep vein thrombosis （DVT） of patients with spinal fractures. Methods Sixty patients with spinal fractures who underwent surgical treatment in our hospital from January to June 2019 were selected as the research subjects， they were divided into NC group and FS group according to the random number table method， with 30 cases in each group. The NC group was given Nadroparin Calcium early， the FS group was given Fondaparinux Sodium early， and another 35 healthy volunteers who were admitted for physical examination during the same period were selected as the control group. The incidence of DVT was compared between NC group and FS group. The three groups were compared in terms of coagulation indexes （activated partial thromboplastin time[APTT]， platelet count[PLT]， fibrinogen[FIB]， D-dimer[D-D]， antithrombin Ⅲ[AT-Ⅲ]）， hemorheology indexes （low-cut viscosity of whole blood [LWBV]， high-cut viscosity of whole blood [HWBV]， hematocrit[HCT]， [erythrocyte sedimentation rate[ESR]， platelet aggregation rate[PAR]）， blood flow velocity of lower extremity vein （bilateral femoral vein and popliteal vein of lower extremity）. The incidence of adverse drug reactions and hospitalization time were compared between NC group and FS group. Results There was no significant difference in DVT incidence between NC group and FS group （P>0.05）. The APTT of the NC group and the FS group was shorter than that of the control group， the levels of Fib and D-D were higher than those of the control group， the AT-Ⅲ levels of the NC group were significantly lower than those of the FS group and the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in PLT comparison among the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in blood flow velocity of LWBV， HWBV， HCT， ESR and PAR among the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in the left femoral vein， right femoral vein， left iliac vein， and right iliac vein among the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in the incidence of incision bleeding， bleeding at other sites， anemia/thrombocytopenia， nausea/vomiting， and length of hospital stay in the NC and FS groups （P>0.05）. Conclusion The preventive application of Nadroparin Calcium or Fondaparinux Sodium in patients with spinal fracture after operation can improve the coagulation index， not affect the hemorheology index of patients， not increase the incidence of DVT and adverse drug reactions of patients. The clinical use of Nadroparin Calcium or Fondaparinux Sodium should be based on the situation of patients.

[Key words] Nadroparin Calcium; Spinal fractures; Deep vein thrombosis; Prevention; Fondaparinux Sodium

脊柱骨折目前仍以手術(shù)治療為主要策略，患者術(shù)后需要長時(shí)間平臥制動(dòng)休養(yǎng)，然而術(shù)后機(jī)體血液多呈高凝狀態(tài)，易引發(fā)深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成[1]。與常見的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等大型骨科手術(shù)不同，脊柱骨折手術(shù)創(chuàng)傷相對較小，且無需在術(shù)中阻斷下肢血流，DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[2-3]。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對脊柱骨折的重視。隨著脊柱骨折復(fù)雜性與術(shù)式困難性的不斷增加，手術(shù)適應(yīng)證拓寬而創(chuàng)傷可能隨之增加，手術(shù)時(shí)間亦有所延長[4]。因此，有必要對其術(shù)后DVT的發(fā)生開展系統(tǒng)性防治工作，促進(jìn)患者早期康復(fù)。近年來，早期抗凝治療成為DVT發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，常用藥物包括低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接或間接Xa因子抑制劑，其療效均在既往研究中獲得廣泛認(rèn)可，但藥物方案之間仍缺乏對比性研究[5-8]。本研究旨在探討那屈肝素鈣與磺達(dá)肝癸鈉在預(yù)防脊柱骨折患者術(shù)后DVT形成中的應(yīng)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1～6月于我院接受手術(shù)治療的60例脊柱骨折患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為NC組與FS組，每組各30例。另選取同期入院體檢的35例健康志愿者作為對照組。NC組中，男16例，女14例;年齡26～74歲，平均（52.13±9.57）歲;頸椎骨折5例，胸椎骨折8例，腰椎骨折17例;平均手術(shù)時(shí)間（142.05±25.27）min。FS組中，男15例，女15例;年齡24～75歲，平均（52.05±9.92）歲;頸椎骨折4例，胸椎骨折10例，腰椎骨折16例;平均手術(shù)時(shí)間（143.79±24.69）min。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。對照組中，男18例，女17例;年齡25～75歲，平均（51.42±9.28）歲;三組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①創(chuàng)傷史、影像學(xué)檢查及術(shù)中所見均符合脊柱骨折相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]者;②年齡18～80歲者;③給藥前未見DVT發(fā)生相關(guān)表現(xiàn)者;④患者及其家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為陳舊性脊柱骨折或原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤導(dǎo)致的病理性脊柱骨折者;②既往有DVT發(fā)生病史或截肢手術(shù)史者;③合并其他部位骨折、活動(dòng)性出血或肝腎功能障礙者;④對本研究藥物有變態(tài)反應(yīng)者;⑤下肢存在皮損或感染者;⑥術(shù)前2周內(nèi)持續(xù)服用影響凝血功能藥物者。

1.2方法

NC組與FS組患者均于術(shù)畢送返病房后開始穿戴彈力襪，病床上取頭高足低約與水平面呈30°的體位進(jìn)行制動(dòng)休養(yǎng)。術(shù)后6 h開始，NC組給予那屈肝素鈣（煙臺東誠北方制藥有限公司，規(guī)格：6150AXaIU，國藥準(zhǔn)字H20153196，批號：180104）皮下注射4100AXaIU/次，q12 h，療程≥5 d，監(jiān)測到凝血功能指標(biāo)恢復(fù)正常后，序貫應(yīng)用華法林進(jìn)行治療;FS組患者給予磺達(dá)肝癸鈉注射液（GlaxoWellcomeProduction，規(guī)格：2.5 mg/0.5 ml，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)JX20030174，注冊證號H20080111，批號：180603）皮下注射2.5 mg，qd，持續(xù)用藥14 d。

1.3觀察指標(biāo)

比較NC組與FS組的DVT發(fā)生率;比較三組的凝血功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)、下肢靜脈血流速度;比較NC組與FS組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間。①凝血功能指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）。②血液流變學(xué)指標(biāo)包括全血低切黏度（LWBV）、全血高切黏度（HWBV）、紅細(xì)胞比容（HCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）和血小板聚集率（PAR）。③下肢靜脈血流速度包括雙側(cè)下肢股靜脈和腘靜脈血流速度。④藥物不良反應(yīng)包括切口出血、其他部位出血、貧血/血小板減少、惡心/嘔吐。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 NC組與FS組DVT發(fā)生率的比較

NC組患者的DVT發(fā)生率為3.33%（1/30），F(xiàn)S組未見發(fā)生DVT形成病例，發(fā)生率為0.00%（0/30），二者的DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)，P=1.000）。

2.2三組受試者凝血功能指標(biāo)的比較

NC組與FS組的APTT短于對照組，F(xiàn)ib、D-D水平高于對照組，NC組的AT-Ⅲ水平低于FS組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組的PLT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.3三組受試者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較

三組的LWBV、HWBV、HCT、ESR和PAR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.4三組受試者下肢靜脈血流速度的比較

三組的左側(cè)股靜脈、右側(cè)股靜脈、左側(cè)腘靜脈和右側(cè)腘靜脈血流速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.5 NC組與FS組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

NC組和FS組的切口出血、其他部位出血、貧血/血小板減少及惡心/嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

NC組的住院時(shí)間為（11.43±2.16）d，F(xiàn)S組的住院時(shí)間為（11.07±2.25）d，兩組的住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.832，P=0.407）。

3討論

脊柱骨折手術(shù)中患者多取俯臥位，腹部受壓較大，將刺激副交感神經(jīng)導(dǎo)致血管收縮，腹盆腔靜脈回心阻力增加，血流速度減緩，加上手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，其術(shù)后DVT發(fā)生率最高可達(dá)15.5%[10]，對患者預(yù)后康復(fù)形成極大阻礙。

磺達(dá)肝癸鈉屬于間接凝血酶Xa因子抑制劑，可在一定時(shí)間內(nèi)減弱基于凝血酶的纖維蛋白合成與血小板聚集、血管收縮，且由于與絲氨酸蛋白酶相互作用不強(qiáng)，具有良好的選擇性[11]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Xa因子形成機(jī)制是外源性與內(nèi)源性凝血途徑的共通樞紐點(diǎn)，磺達(dá)肝癸鈉可通過抑制其活性同時(shí)阻礙兩種凝血機(jī)制運(yùn)行，發(fā)揮較強(qiáng)的抗血栓作用，尤其無需AT-Ⅲ協(xié)助參與，可實(shí)現(xiàn)更為穩(wěn)定的機(jī)體代謝環(huán)境，血藥濃度也不易受到影響，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[12]。本研究結(jié)果顯示，NC組與FS組的DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NC組與FS組的APTT短于對照組，F(xiàn)ib、D-D水平高于對照組，NC組AT-Ⅲ水平明顯低于FS組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組的PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NC組和FS組的切口出血、其他部位出血、貧血/血小板減少及惡心/嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示那屈肝素鈣與磺達(dá)肝癸鈉均可在確?？鼓c抗血栓效果的前提下，將患者的凝血功能控制在正常水平，PLT穩(wěn)定性好，無需展開實(shí)時(shí)監(jiān)測，藥物方案安全性均能獲得保障，且觀察到磺達(dá)肝癸鈉對患者AT-Ⅲ水平影響較小，應(yīng)與那屈肝素鈣藥理機(jī)制與該物質(zhì)合成、消耗平衡有關(guān)，可見磺達(dá)肝癸鈉在藥理方面具有一定優(yōu)勢。有關(guān)研究顯示，磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素相同，無需實(shí)時(shí)檢測凝血功能，且用藥劑量受個(gè)體差異影響較小，但相較于低分子肝素，對腎功能影響小，理論上是安全性更高的用藥方案[13]。

那屈肝素鈣是低分子肝素的主要?jiǎng)┬椭唬饕獜呢i腸黏膜中提取肝素通過解聚反應(yīng)而獲得，其分子量在4.5kDa左右，相比于普通未分級肝素，分子量縮減至1/3，抗凝活性輕微且容易通過劑量控制，皮下注射藥代動(dòng)力學(xué)半衰期較長，不易被滅活，可取得≥90%的較高生物利用度[14]。有學(xué)者研究顯示，低分子肝素可通過特殊戊糖序列與AT-Ⅲ結(jié)合，激活抗凝血酶而促進(jìn)纖維蛋白溶解，緩解血液凝滯狀態(tài)，由于與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞親和力較弱，能產(chǎn)生更確切的劑量-藥效關(guān)系預(yù)測性，同時(shí)無需根據(jù)體重調(diào)整劑量，用藥更方便，安全性容易掌控[15]。本研究結(jié)果顯示，三組的左側(cè)股靜脈、右側(cè)股靜脈、左側(cè)腘靜脈和右側(cè)腘靜脈血流速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示那屈肝素鈣與磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)用于脊柱骨折術(shù)后DVT發(fā)生均能有效解除其血液高凝狀態(tài)，并盡早恢復(fù)下肢血流供應(yīng)，患者可盡快恢復(fù)下肢活動(dòng)功能，實(shí)現(xiàn)早期康復(fù)出院。Soeiro等[16]研究顯示，那屈肝素鈣需通過腎臟排出，無形中增加了腎臟負(fù)擔(dān)，腎功能不全患者宜選用直接或間接Xa因子抑制劑，但針對其余不具備禁忌證的患者，考慮到各類藥物之間抗凝效果差異不大，且磺達(dá)肝癸鈉及利伐沙班等作為進(jìn)口藥物，價(jià)格相對高昂，仍應(yīng)綜合參考患者具體病情與意愿進(jìn)行取舍。

綜上所述，脊柱骨折患者術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用那屈肝素鈣或磺達(dá)肝癸鈉均可改善凝血功能指標(biāo)，不影響患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，不增加患者的DVT和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況選擇用藥。

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（收稿日期：2019-07-29? 本文編輯：劉克明）