植入式心室輔助裝置的研究進(jìn)展

心力衰竭是危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[1-2]。中國心力衰竭患者注冊登記研究(China-HF)[3]對13 687例患者的分析結(jié)果顯示，心力衰竭住院病死率為4.1%。盡管藥物等治療能夠逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善患者癥狀[4]，但對于終末期心力衰竭，心臟移植仍是治療金標(biāo)準(zhǔn)。2016年全國心臟移植388例，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于需求量，植入式心室輔助裝置(VAD)作為心臟移植前的過渡支持(BTT)、過渡到恢復(fù)(bridge-to-recovery)或再定(bridge-to-decision)和永久替代治療(DT)，能顯著提高終末期心力衰竭患者的生存率和生活質(zhì)量[5]。

1 HeartMate Ⅱ(HMⅡ)

HMⅡ是第二代連續(xù)血流軸流泵，血泵長7 cm，體積約63 cm3，質(zhì)量約370 g。HMⅡ在100 mmHg的后負(fù)荷下可產(chǎn)生10 L/min的流量。HMⅡ產(chǎn)品官方網(wǎng)站顯示，截至2018年5月，HMⅡ的使用量已超過26 600例。

國際機(jī)械循環(huán)輔助協(xié)會(INTERMACS)注冊中心的臨床數(shù)據(jù)顯示，植入HMⅡ的患者1年生存率為80%，2年生存率為69%[6]。隨著連續(xù)血流心室輔助裝置(CFVAD)的使用，搏動血流心室輔助裝置(PFVAD)相關(guān)嚴(yán)重不良事件如設(shè)備故障、出血、感染、神經(jīng)功能障礙等的發(fā)生率均顯著下降[7]。

HMⅡ葉輪與血液直接接觸，因此采用紅寶石軸承以利于散熱，最大限度地減少血細(xì)胞的破壞。裝置管道接頭和血液接觸面由鈦微珠涂覆，以增加血液相容性，但是泵血栓仍是關(guān)注點(diǎn)[8]。2014年的一項(xiàng)研究指出，HMⅡ植入后3個月泵血栓發(fā)生率從2.2%上升到8.4%[9]。泵血栓在不同移植中心的發(fā)生率差異較大，前瞻性、多中心、非隨機(jī)的PREVENT試驗(yàn)[10]發(fā)現(xiàn)通過標(biāo)準(zhǔn)化管理，如提高抗凝標(biāo)準(zhǔn)(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值由1.5～2.0升高至2.0～3.0)、圍手術(shù)期肝素橋接療法、植入技術(shù)改進(jìn)等，可降低6個月泵內(nèi)血栓的風(fēng)險(1.8%對8.9%，P< 0.01)，降低6個月可疑血栓形成、溶血和缺血性腦卒中的綜合風(fēng)險(5.7%對17.7%，P< 0.01)。

2 HeartWare(HVAD)

HVAD是液力懸浮植入式CFVAD離心泵。不同于完全磁懸浮的主動磁控，液力懸浮是通過葉輪旋轉(zhuǎn)后的液體推力產(chǎn)生軸向約束來實(shí)現(xiàn)葉輪的無磨損懸浮，提高了血泵的可靠性，減少了對血細(xì)胞的破壞[11]。HVAD質(zhì)量為160 g，直徑50 mm，厚度23.7 mm，較小的設(shè)備體積使HVAD能夠在不使用體外循環(huán)的情況下進(jìn)行微創(chuàng)植入[12-13]。HVAD轉(zhuǎn)速為2 000～3 000轉(zhuǎn)/min，可產(chǎn)生10 L/min以上的流量。

多中心ENDURANCE試驗(yàn)[14]隨機(jī)分配450例患者接受HVAD或HMⅡ治療，主要復(fù)合終點(diǎn)為存活2年且無致殘性腦卒中或無二次手術(shù)替換/移除故障設(shè)備。與HMⅡ相比，HVAD在上述復(fù)合終點(diǎn)的非劣效性得到了證實(shí)。該研究顯示，HMⅡ與較高的機(jī)械故障率相關(guān)(16.2%對8.8%)，但HVAD與卒中(29.7%對12.1%)、右心衰(38.5%對26.8%)、敗血癥(23.6%對15.4%)的發(fā)生有關(guān)，其中腦卒中多發(fā)生在植入后的前6個月，此后發(fā)生率逐漸下降。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，90 mmHg以上的平均動脈血壓與卒中風(fēng)險有關(guān)，因此除了設(shè)備本身，術(shù)后早期的處理可能會影響與設(shè)備相關(guān)的卒中風(fēng)險。

3 HeartMate 3(HM3)

HM3屬于第三代磁懸浮CFVAD離心泵，血泵轉(zhuǎn)子為完全主動磁力懸浮，其懸浮和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動都是由同一個定子完成的。血泵運(yùn)轉(zhuǎn)時不斷測量永磁體在轉(zhuǎn)子中的位置，通過控制驅(qū)動線圈和懸浮線圈中的電流，可以主動控制轉(zhuǎn)子的徑向位置和轉(zhuǎn)速[15]。HM3于2017年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)證用于BTT治療，2018年開始用于DT治療[16]。血泵直徑55 mm，厚度33 mm，質(zhì)量200 g，安裝于心包腔內(nèi)，流入道的引流管經(jīng)心尖插入左心室，流出道灌注管與升主動脈吻合以實(shí)現(xiàn)左心室輔助。

HM3的工作轉(zhuǎn)速在3 000～9 000轉(zhuǎn)/min，其內(nèi)置的人工脈沖模式每2秒改變轉(zhuǎn)子速度1次，這種人工脈沖能防止泵內(nèi)出現(xiàn)停滯區(qū)域，降低泵血栓形成的風(fēng)險，從而保證正常的主動脈瓣功能。另外，該裝置通過鈦微球內(nèi)襯涂覆血液接觸面來提高血液相容性[17-18]。血管性血友病因子(vWF)是支持血小板功能的重要因素，CFVAD被認(rèn)為與vWF的降解有關(guān)。NetukaI等[19]測定患者植入HM3和HMⅡ輔助前后不同時段的vWF，結(jié)果顯示HM3組未被降解的vWF比例較高(71.94%對31.16%，P=0.001)，HM3獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計能夠減少對血細(xì)胞的破壞。

前瞻性、多中心、隨機(jī)對照的MOMENTUM3試驗(yàn)[20]納入1 028例終末期難治性心力衰竭患者，隨機(jī)植入HM3和HMⅡ以評價HM3的安全性與效果，主要復(fù)合終點(diǎn)是存活2年且無致殘性腦卒中或無二次手術(shù)替換/移除故障設(shè)備，次要終點(diǎn)是2年內(nèi)泵更換。2年隨訪結(jié)果顯示，離心泵組有397例(76.9%)患者沒有發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件，軸流泵組為332例(64.8%)患者(RR=0.84，95%CI：0.78～0.91，P均<0.001)；HM3組次要終點(diǎn)事件顯著低于HMⅡ組(2.3%對11.3%，RR=0.21，95%CI：0.11～0.38，P均<0.001)；HM3組卒中風(fēng)險降低了58%，大出血風(fēng)險及胃腸道出血風(fēng)險降低了36%。與HMⅡ相比，HM3在出現(xiàn)泵故障后再次手術(shù)的需求、出血和卒中的風(fēng)險顯著降低。

4 我國心室輔助裝置研究進(jìn)展

1965年，上海第二醫(yī)學(xué)院研發(fā)出我國第一個VAD。1978年，我國召開第一次人工心臟會議，推動了心室輔助治療的研究；同年，北京醫(yī)學(xué)科學(xué)院在國內(nèi)首先報道自制搏動泵進(jìn)行山羊左心室輔助動物實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)動物存活11 d。1990年，羅征祥等[21]開始研制氣動隔膜泵-羅葉泵。我國近年來VAD的研發(fā)進(jìn)展見表1。

表1 近年來我國心室輔助裝置研發(fā)進(jìn)展

4.1 ChinaHeart VAD(CH-VAD)

CH-VAD是蘇州同心醫(yī)療器械有限公司自主研發(fā)的第三代磁懸浮離心泵[22]，直徑50 mm，厚度26 mm，質(zhì)量僅186 g。體外實(shí)驗(yàn)顯示，CH-VAD在最高轉(zhuǎn)速4 500轉(zhuǎn)/min (壓力差為100 mmHg) 時可提供11 L/min的流量支持[23]。

體外溶血實(shí)驗(yàn)測得CH-VAD的標(biāo)準(zhǔn)化溶血指數(shù)(NIH)為0.000 1 mg/100 L[24]。在動物試驗(yàn)中，將泵植入6只綿羊體內(nèi)輔助35 d，結(jié)果顯示CH-VAD具有良好的可靠性和血液相容性，輔助過程中沒有與器械植入相關(guān)的缺血或栓塞的證據(jù)[25]。

CH-VAD于2017年6月完成了4例人體植入，患者年齡為23～46歲，其中2例擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者分別于輔助第116、193天成功移除設(shè)備，1例DCM患者至2018年11月23日已輔助515 d，1例心肌炎患者輔助34 d后死亡，分析死亡原因與裝置無關(guān)。2019年3月，CH-VAD進(jìn)入臨床試驗(yàn)，截至2019年6月，已完成4例臨床試驗(yàn)。

4.2 FW-Ⅱ

FW-Ⅱ型軸流VAD是由阜外醫(yī)院于2003年開始研發(fā)，用于體外2周左右的短期輔助。血泵材料為鈦合金，支撐轉(zhuǎn)子的滾動軸承由紅寶石制成以降低產(chǎn)熱。流量為2～7 L/min，質(zhì)量190 g，最大外徑32 mm，長度70 mm。體外實(shí)驗(yàn)表明，流量為4.5 L/min時，NIH為(0.043±0.024) g/100 L[26]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)W-Ⅱ軸流泵短期輔助能夠通過增加全身器官灌注和減少心肌細(xì)胞凋亡，提高心源性休克患者的生存率[27]。

2011年，我國食品藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)對FW-Ⅱ泵進(jìn)行臨床試驗(yàn)，選擇行冠狀動脈旁路移植和室間隔穿孔修補(bǔ)術(shù)后撤除體外循環(huán)困難的5例重癥冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，平均支持時間為(24.0±2.6) h，轉(zhuǎn)速7 000～9 000轉(zhuǎn)/min，流量1.9～3.0 L/min。除1例患者術(shù)后第7天死于急性腎功能衰竭，其余4例均存活至出院，預(yù)后良好。輔助期間患者平均動脈壓(MAP)、心指數(shù)(CI)明顯增加，外周血管阻力(SVR)顯著下降[28]。

目前，長期植入型FW-Ⅲ型軸流泵正在動物實(shí)驗(yàn)階段，尺寸較FW-Ⅱ型血泵明顯縮小，以適應(yīng)長期植入需求。處于研發(fā)階段的還有FW全磁懸浮軸流泵[29]，磁懸浮技術(shù)的應(yīng)用有望進(jìn)一步增加軸流泵的血液相容性。

4.3 永仁心(EVAHEARTⅠ)

EVAHEART是日本早稻田大學(xué)、東京女子醫(yī)科大學(xué)、太陽醫(yī)療研究所和日本產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究所共同研發(fā)的離心式血泵，由純鈦制成，質(zhì)量為420 g，葉輪直徑40 mm，正常轉(zhuǎn)速為1 800～2 400轉(zhuǎn)/min，最大流量10～15 L/min。EVAHEART機(jī)械密封的實(shí)現(xiàn)取決于控制器內(nèi)存儲的純水密封系統(tǒng)(CSU)和摩擦性能良好的陶瓷材料的應(yīng)用，CSU通過經(jīng)皮驅(qū)動裝置將水循環(huán)到血泵內(nèi)，達(dá)到消除雜質(zhì)、潤滑軸承、散熱等效果[30]。平緩的流量壓力曲線使得血泵能夠配合患者心率供血，形成脈動血流[31-32]。

永仁心EVAHEARTⅠ于2017年8月獲得NMPA頒發(fā)的國內(nèi)首家植入式左室輔助系統(tǒng)臨床試驗(yàn)批件，擬完成17例臨床試驗(yàn)。2019年8月26日正式獲NMPA注冊上市批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首款獲批的人工心臟產(chǎn)品。

EVAHEARTⅠ需要較厚的泵殼來安裝螺絲螺栓總成，以順應(yīng)植入型心室輔助裝置小型化趨勢，EVAHEART 2通過壓裝替代螺釘總成使得泵殼更薄，減小了30%的泵質(zhì)量與26%的泵體積[33]。雖然泵體積減小，但EVAHEART 2所有的血液接觸表面和血液通道尺寸都保持不變，因此泵性能曲線保持不變[31]。EVAHEARTⅠ的心室內(nèi)引流管突入心室腔，在管外壁與心室壁之間容易形成血栓，EVAHEART 2采用不突入心室腔的具有雙縫合環(huán)的心室內(nèi)引流管(DTC)，降低了腦卒中風(fēng)險，減少了心室內(nèi)引流管導(dǎo)致的室間隔偏移的發(fā)生率[33]。

5 總結(jié)與展望

機(jī)械輔助循環(huán)裝置發(fā)展至今，PFVAD到CFVAD的演變，容積泵到磁懸浮泵的換代，使設(shè)備在體積不斷縮小的同時，耐久性和安全性得到了提升。臨床研究表明，HM3安全性明顯優(yōu)于HMⅡ和HVAD[20,34]。CFVAD替代PFVAD的最大優(yōu)勢是增加了設(shè)備穩(wěn)定性及血液相容性，尤其是磁懸浮設(shè)備的研發(fā)應(yīng)用進(jìn)一步降低了血細(xì)胞破壞及血栓風(fēng)險。植入CFVAD的患者1年及2年的平均生存率達(dá)到79%與70%，接近心臟移植[35]。在心臟移植供體嚴(yán)重缺乏的現(xiàn)狀下，全球每年實(shí)際植入LVAD的患者僅有2 500例[36]，主要原因可能是VAD并發(fā)癥較多。

根據(jù)2018年國際心肺移植學(xué)會年度報告，心室輔助治療主要并發(fā)癥包括感染、出血、神經(jīng)功能障礙、呼吸衰竭、器械故障等[37]。設(shè)備相關(guān)感染十分常見，并且會造成嚴(yán)重的不良結(jié)果[36]?，F(xiàn)階段植入式VAD采用的經(jīng)皮傳輸導(dǎo)線可能是細(xì)菌感染的主要通路，如果實(shí)現(xiàn)透皮能源傳輸，就能實(shí)現(xiàn)VAD的完全植入，從而減少感染風(fēng)險。另外，無論何種心室輔助裝置，應(yīng)用前后的醫(yī)療管理策略對于降低設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要，如選擇合適的手術(shù)植入路徑、嚴(yán)格控制血壓、優(yōu)化抗凝和抗血小板治療方案等。雖然CFVAD較PFVAD增加了設(shè)備穩(wěn)定性及血液相容性，但是CFVAD降低了血管的搏動性，這一改變增加了消化道出血、右心衰、主動脈瓣關(guān)閉不全等風(fēng)險，未來實(shí)現(xiàn)永久植入還需進(jìn)一步研發(fā)更具生物相容性的裝置。近年來我國VAD的研發(fā)取得了突破性進(jìn)展，國產(chǎn)裝置的有效性和安全性在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，這不僅使心力衰竭患者獲益，也增強(qiáng)了國產(chǎn)設(shè)備的競爭力。未來國產(chǎn)裝置的研發(fā)尚需進(jìn)行多學(xué)科整合，做好設(shè)備安全性評價，并開展前瞻性注冊登記研究。