左室重建裝置研發(fā)及臨床應(yīng)用進(jìn)展

病理性左心室重構(gòu)是機(jī)械因素、神經(jīng)體液因素、基因等共同作用的結(jié)果，最終引起慢性心力衰竭(心衰)癥狀，影響患者遠(yuǎn)期的心功能及預(yù)后[1]。傳統(tǒng)的藥物治療可減緩或逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的進(jìn)程，但無法改善機(jī)械因素在左心室重構(gòu)中的作用。

已證實(shí)左室收縮末期容積(LVESV)和左室舒張末期容積(LVEDV)是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]?；诖?，對(duì)急性心肌梗死(AMI)后左心室重構(gòu)的患者，通過左室重建術(shù)重建心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)，可能改善患者心功能及預(yù)后。

1 外科左室重建術(shù)的臨床療效及意義

1985年，Jatene等[3]先后提出外科心室重建術(shù)(SVR)的概念，強(qiáng)調(diào)通過手術(shù)重建左心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)，使心肌肌束盡可能恢復(fù)至AMI前的方向和位置。1989年Dor等[4-5]采用心內(nèi)補(bǔ)片曠置無運(yùn)動(dòng)但無法切除的梗死區(qū)域，并同期行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)。

RESTORE研究入組了1 198例行SVR的室壁瘤患者，其30 d死亡率為5.3%，左室容積顯著縮小，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善，5年隨訪生存率為(68.6±2.8)%[6]。然而，SVR具有較高的風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷，其適應(yīng)證及療效存在爭(zhēng)議。STICH研究入選了1 000例前壁AMI患者，比較CABG聯(lián)合SVR與單純CABG的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療雖能降低心室容量，但死亡率、心血管住院率等指標(biāo)與單純CABG組相比無明顯差異。術(shù)后4個(gè)月時(shí)亞組分析顯示，將左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)降至70 mL/m2以下，聯(lián)合治療組患者的生存率顯著改善，SVR仍具臨床治療價(jià)值[7-8]。SVR一般與CABG等同期手術(shù)，因此，尋找創(chuàng)傷更小、治療效果更佳的左室重建方法成為研究重點(diǎn)[9]。

2 左室重建裝置研發(fā)及臨床應(yīng)用

2.1 微創(chuàng)雜交左室重建術(shù)

Coapsys裝置被設(shè)計(jì)用于左室擴(kuò)大合并功能性二尖瓣反流(FMR)的患者。該裝置由置于心室前壁和后壁二尖瓣乳頭肌附近心外膜的補(bǔ)片和連接線組成，通過收緊補(bǔ)片之間的連接線拉近乳頭肌與二尖瓣距離，在減小LVEDV的同時(shí)可改善二尖瓣環(huán)幾何結(jié)構(gòu)(見圖1)。RESTOR-MV隨機(jī)對(duì)照研究擬入組250例將行CABG且伴有FMR的患者，隨機(jī)分為CABG或CABG+二尖瓣修復(fù)術(shù)組和CABG+Coapsys植入組，用以判斷該裝置的療效。雖然該研究由于資金不足提前結(jié)束，但是后期分析發(fā)現(xiàn)，即使在對(duì)照組患者FMR程度更輕的情況下，165例接受Coapsys 植入的患者2年隨訪生存率更高(87%對(duì)77%，P=0.038)[10]。改進(jìn)后的iCoapsys可在左室造影指導(dǎo)下，通過體外穿刺達(dá)到左室重建的效果，已在山羊動(dòng)物試驗(yàn)中取得成功[11]，但后續(xù)未公布臨床試驗(yàn)或設(shè)備研發(fā)計(jì)劃。

2.2 微創(chuàng)左室減容術(shù)

微創(chuàng)心室減容術(shù)是通過美國BioVentrix公司的Revivent心肌錨定系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，該裝置由2顆錨定裝置和1根連接線組成。術(shù)中經(jīng)心尖切口穿刺至右心室，將2顆錨定裝置先后置于室間隔右室側(cè)和左室側(cè)壁心外膜側(cè)，然后收緊連接線將左室游離壁與室間隔錨定，隔離無法切除的前間壁瘢痕和室壁瘤腔，降低心室容積。包括11例患者的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者1年隨訪時(shí)LVESV[(72.6±26.9) mL/m2對(duì)(43.9±22) mL/m2，P<0.000 1]及LVEDV[(102.5±27.3) mL/m2對(duì)(69.5±27.2) mL/m2，P<0.000 2]較基線均顯著下降[12]。

圖1 Coapsys裝置示意圖

經(jīng)改進(jìn)的裝置稱Revivent-TC，由心內(nèi)科介入醫(yī)生和心外科醫(yī)生共同完成裝置植入，首先經(jīng)頸靜脈將抓捕器送入右心室，再通過胸前小切口穿刺室壁瘤左室游離壁和室間隔至右心室并送入導(dǎo)絲，用右心室的抓捕器進(jìn)行抓捕，建立頸內(nèi)靜脈-上腔靜脈-右心房-三尖瓣-右心室-室間隔-左心室-左室游離壁軌道。沿此軌道送入錨定裝置，繼而收緊分別位于右心室和左室游離壁的上述錨定裝置，完成室壁瘤隔離。多數(shù)患者僅需要2～4個(gè)錨定裝置即可完成左室重建(見圖2)。這一雜交手術(shù)方式與傳統(tǒng)的心外科手術(shù)相比，無需心臟停跳和體外循環(huán)支持，無需大切口開胸和心室切開，顯著減小手術(shù)創(chuàng)傷。

一項(xiàng)納入51例接受Revivent患者和20例接受Revivent-TC患者的研究顯示，術(shù)后30 d內(nèi)死亡率為5.6%，經(jīng)過1年隨訪，患者LVESVI和LVEDVI分別由基線時(shí)的70.9 mL/m2和102.3 mL/m2下降至49.7 mL/m2和74.2 mL/m2(P均<0.001)，LVEF、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)及紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)均顯著改善[13]。Revivent-TC是左室重建治療中的重要里程碑，它完成了從傳統(tǒng)外科向微創(chuàng)介入治療的轉(zhuǎn)化，已獲準(zhǔn)在歐洲上市。一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂研究入選了89例AMI后左室擴(kuò)張的心衰患者，其中86例患者完成Revivent-TC治療；院內(nèi)死亡4例，其中3例為手術(shù)相關(guān)，總體1年生存率為90.6%，術(shù)后1年隨訪，患者LVEF較術(shù)前改善[(29.8±8)%對(duì)(34±9)%，P均<0.005)]，LVESVI、LVEDVI均顯著下降；患者心功能分級(jí)、明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分以及6MWT均顯著改善[14]。該研究的局限性在于未設(shè)置對(duì)照組，為進(jìn)一步驗(yàn)證該裝置的有效性，一項(xiàng)用于比較在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上加用Revivent-TC是否對(duì)治療效果有影響的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。

A示沿頸靜脈-上腔靜脈將抓捕器送入右心室，經(jīng)心尖小切口穿刺至右心室送入導(dǎo)絲，右心室內(nèi)抓捕器抓捕導(dǎo)絲，建立右心室-室間隔-左心室-左室游離壁軌道；B示沿建立的軌道將第一個(gè)錨定裝置送至室間隔右心室側(cè)；C示第二個(gè)錨定裝置經(jīng)心尖切口送至左室游離壁心外膜側(cè)，收緊2個(gè)錨定裝置間連接線；D示2～4個(gè)裝置即可完成室壁瘤隔離

圖2 Revivent-TC裝置治療示意圖

2.3 經(jīng)皮左室重建術(shù)

經(jīng)皮左室重建術(shù)采用的左室隔離裝置由鎳鈦金屬骨架、聚四氟乙烯膜以及底座構(gòu)成，形狀類似降落傘。通過輸送系統(tǒng)將折疊的左室隔離裝置送入左室心尖部，并用球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張，使其支撐于心室壁，傘面將心室隔離為功能活動(dòng)區(qū)域與無功能靜止心腔，消除室壁瘤區(qū)域的逆向運(yùn)動(dòng)，提高心室機(jī)械效率，降低心室容積，減小室壁應(yīng)力(見圖3)。

A示通過輸送系統(tǒng)將左室隔離裝置送入左心室，借由底座完成裝置定位；B示通過輸送系統(tǒng)自帶球囊撐開左室隔離裝置，支架頂端的倒刺將裝置固定于室壁，完成室壁瘤隔離；C示左室隔離裝置成功隔離室壁瘤

圖3 左室隔離裝置示意圖

Cardiokinetix公司研發(fā)的左室隔離裝置PARACHUT首次人體試驗(yàn)于2005年在美國和歐洲同時(shí)開展。該研究共入選39例室壁瘤患者，隨訪1年的結(jié)果顯示患者LVEDVI及LVESVI較基線顯著下降，隨訪3年時(shí)患者LVEDVI較基線顯著下降，但LVESVI與基線無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且患者LVEF較基線有所下降[15-16]。

PARACHUTE CHINA研究于2014年9月在我國開展。該研究共招募31例室壁瘤患者，其中30例患者成功植入裝置，1例術(shù)后1個(gè)月時(shí)因出血性卒中死亡，死亡原因與抗凝治療相關(guān)。3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(77.5±20.0)mL/m2對(duì)(53.1±17.0)mL/m2，P<0.001]和LVEDVI(110.8±26.1)mL/m2對(duì)(82.1±21.3)mL/m2，P<0.001]顯著下降，LVEF及NYHA心功能分級(jí)均有所改善[17]。左室隔離裝置植入圍術(shù)期抗凝方案目前尚未統(tǒng)一，一般采用術(shù)后1年口服阿司匹林100 mg/d和華法林(維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.0～3.0)，PARACHUTE首次人體試驗(yàn)3年的缺血性和出血性卒中事件發(fā)生率為15.9%(2例缺血性卒中、2例出血性卒中)，PARACHUTE CHINA隨訪3個(gè)月有1例出血性卒中，無缺血性卒中。

在歐洲開展的PARACHUTE Ⅲ研究為一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照研究，共納入100例患者，12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(84.0±24.2)mL/m2對(duì)(70.5±24.5)mL/m2，P<0.0001]和LVEDVI(117.3±26.3)mL/m2對(duì)(99.1±27.3)mL/m2，P<0.000 1]均顯著下降，心源性死亡率為8.4%，心衰再住院率為24.1%。需要注意的是，即使術(shù)后服用低劑量阿司匹林聯(lián)合華法林治療不少于12個(gè)月，仍有3.3%的患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)器械表面血栓形成[18]。

PARACHUTE Ⅳ級(jí)為首個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)劃納入478例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF 15%～35%、左室活動(dòng)異常的患者，隨機(jī)分為藥物治療組及左室隔離裝置植入組，主要終點(diǎn)為死亡或心功能惡化導(dǎo)致的住院。遺憾的是該研究在入組了331例患者后，因圍手術(shù)期血栓事件及公司運(yùn)營原因于2017年6月終止，同期在歐洲開展的PARACHUTE Ⅴ上市后研究也已終止，不知相關(guān)研究將來能否繼續(xù)。

一項(xiàng)PARACHUTE植入后CT影像研究發(fā)現(xiàn)，舒張?jiān)缙谘魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍觊g隔組織速度比值顯著降低，而這一改變與患者臨床表現(xiàn)改善相關(guān)[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PARACHUTE通過縮短乳頭肌間距離，改善了二尖瓣幾何形態(tài)[20]。一項(xiàng)病理學(xué)研究觀察了3例因接受心臟移植而取出PARACHUTE以及4例與器械植入無關(guān)的死亡患者的PARACHUTE裝置，發(fā)現(xiàn)裝置膜的兩面均有生長(zhǎng)良好的心內(nèi)膜組織，但植入時(shí)間超過2年的裝置表面心內(nèi)膜出現(xiàn)鈣化，這種鈣化理論上可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期的器械衰敗或裝置膜的破裂[21]。

我國經(jīng)皮左室重建術(shù)尚處于起步階段，由心瑞醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的Heartech左室隔離裝置于2016年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院完成首例植入。該裝置首次人體研究共入選16例患者，其中15例成功植入，1例由于左室結(jié)構(gòu)原因未能植入。30 d隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(72.47±22.77)mL/m2對(duì)(50.13±13.36)mL/m2,P<0.001)]及LVEDVI[(106.27±28.01)mL/m2對(duì)(83.20±16.87)mL/m2,P=0.001]均顯著下降，此外LVEF、6MWT、歐洲五維健康量表評(píng)分均較基線改善[22]。Heartech左室隔離裝置Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開展。

2.4 生物材料注射

上述器械主要針對(duì)AMI后已經(jīng)發(fā)生心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)變化的患者，而生物材料注射主要用于發(fā)生左心室重構(gòu)的早期。研究者將羥磷灰石微球注射入31只AMI綿羊模型的心肌中，結(jié)果顯示，該方法能抑制AMI后的左心室擴(kuò)張，改善LVEF。注射羥磷灰石微球的AMI綿羊模型中心肌膠原含量較未干預(yù)的AMI綿羊模型更少，纖維化程度更低[23]。該材料尚未被用于人體。

心肌基質(zhì)水凝膠由豬的心肌組織通過脫細(xì)胞加工而成。在大鼠和豬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注射基質(zhì)水凝膠可增加梗死區(qū)的存活心肌細(xì)胞、維持心臟功能[23-24]。目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募AMI后患者，以研究基質(zhì)水凝膠的安全性。新材料如人羊膜基質(zhì)水凝膠也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可改善AMI后左室功能及梗死面積[25]。

通過冠狀動(dòng)脈注射生物材料被證實(shí)同樣可行。一項(xiàng)研究納入27例AMI患者，在AMI發(fā)生7 d后，通過冠狀動(dòng)脈注射2 mL 1%海藻酸鈉+0.3%葡萄糖酸鈣，患者耐受良好。該研究基于假設(shè)：生物材料注射后可滲透梗死組織，形成生物可吸收心臟基質(zhì)[26]。PRESERVATION Ⅰ研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入303例AMI后2～5 d患者，并以2∶1分為研究組和對(duì)照組，研究組經(jīng)梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈注射生物可吸收心臟基質(zhì)，對(duì)照組使用生理鹽水作為安慰劑。該研究最終雖然未能證明兩組患者在6個(gè)月隨訪時(shí)LVEDVI或不良事件發(fā)生率有顯著差異，但改變注射劑量或注射時(shí)機(jī)能否產(chǎn)生更佳效果，值得進(jìn)一步研究[27]。

LoneStar Heart公司研制的Algisyl-LVR是一種含海藻酸鈉和海藻酸鈣的凝膠混合液，手術(shù)時(shí)將兩者混勻，按1 cm針距環(huán)左心室注入心肌內(nèi)。左心室厚度增加可使室壁應(yīng)力下降，左心室容積降低，從而延緩心衰進(jìn)程。AUGMENT-HF研究是一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)海藻凝膠酸鹽左室重建術(shù)的有效性與安全性。研究共納入78例心衰患者，45例研究組中有40例成功注射Algisyl-LVR，對(duì)照組僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，研究組術(shù)后30 d有3例死亡(8.57%),術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示患者心肌峰值攝氧量、6MWT及NYHA心功能分級(jí)均較對(duì)照組明顯改善。1年隨訪結(jié)果顯示研究組上述指標(biāo)繼續(xù)改善，但研究組死亡率高于對(duì)照組(22.5%對(duì)10.5%)。AUGMENT-HF研究未設(shè)盲、樣本量較小，因此需要更大規(guī)模的雙盲試驗(yàn)提供證據(jù)[28]。

3 展望

外科左室重建術(shù)和經(jīng)皮左室重建術(shù)均改善了患者的生活質(zhì)量和心臟功能狀態(tài)，但尚無明確證據(jù)表明能使患者遠(yuǎn)期生存獲益。外科左室重建術(shù)的臨床研究設(shè)計(jì)對(duì)象局限于計(jì)劃行CABG、二尖瓣置換術(shù)等手術(shù)治療的患者。而創(chuàng)傷小、操作便捷的經(jīng)皮左室重建術(shù)的出現(xiàn)使相關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)突破了這一局限，后期開展的更大規(guī)模的研究將論證此類器械的安全性和有效性。相較于依賴雜交手術(shù)的錨定系統(tǒng)，左室隔離裝置的優(yōu)勢(shì)在于可完全經(jīng)導(dǎo)管完成放置。對(duì)于圍繞器械相關(guān)的諸如手術(shù)適應(yīng)征、術(shù)前影像分析、介入時(shí)機(jī)、器械植入后抗凝方案等問題亟需相關(guān)臨床研究來解答。