柴胡溫膽湯治療卒中后抑郁的臨床療效及其機(jī)制探討

晏麗麗 王雅娟 張尊

摘要 目的：探究柴胡溫膽湯加減辨治卒中后抑郁患者臨床療效及對患者血清5-羥色胺（5-HT）、炎性反應(yīng)遞質(zhì)的影響，探討柴胡溫膽湯辨治卒中后抑郁的部分機(jī)制。方法：選取2016年1月至2018年1月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的腦卒中后抑郁患者68例作為研究對象。按照入組順序編號，單號設(shè)為對照組，雙號設(shè)為觀察組，每組34例。2組患者均予以常規(guī)抗凝、調(diào)脂、抗血小板治療及康復(fù)訓(xùn)練。2組組患者均予以百憂解治療，觀察組再予以柴胡溫膽湯加減辨治，2組患者均連續(xù)治療3個月為1個療程。比較2組患者治療前、治療后1個月、2個月、3個月血清5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、及炎性反應(yīng)遞質(zhì)[白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]變化。治療后根據(jù)患者治療前后的中醫(yī)癥狀積分、HAMD評分，對患者行中醫(yī)臨床療效、抑郁臨床療效評定并行組間比較。比較2組患者觀察期內(nèi)藥物不良反應(yīng)率。比較2組患者治療前后生命質(zhì)量評分（QOL）。結(jié)果：治療后1個月、2個月、3個月2組患者血清5-HT、DA水平均較治療前明顯升高，且不同時間段觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后1個月、2個月、3個月2組血清IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前明顯下降，且治療后2個月、3個月觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組患者HAMD評分較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，觀察組抑郁療效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組中醫(yī)療效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組患者觀察期內(nèi)藥物不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組患者治療后，QOL評分均較治療前上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：柴胡溫膽湯加減辨治卒中后抑郁有效改善患者神經(jīng)遞質(zhì)水平功能，降低患者炎性反應(yīng)，改善患者不良情緒及臨床癥狀，促進(jìn)患者生命質(zhì)量，且安全性高。

關(guān)鍵詞 卒中后抑郁;柴胡溫膽湯;炎性反應(yīng);神經(jīng)遞質(zhì);臨床癥狀;哈密爾頓抑郁評分;安全性

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of modified Chaihu Wendan Decoction in the treatment of post-stroke depression， and its influence on serum 5-hydroxytryptamine（5-HT）and inflammatory factors， and to explore the partial mechanism of Chaihu Wendan Decoction in the treatment of post-stroke depression.Methods：A total of 68 eligible patients with post-stroke depression in Tangshan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2016 to January 2018 were included as the study subjects.According to the order of enrollment， the odd number was set as the control group， and the even number was set as the observation group， with 34 cases in each group.Both groups were given routine anticoagulation， lipid regulation， antiplatelet therapy and rehabilitation training.Both groups were treated with Prozac， and the observation group was treated with modified Chaihu Wendan Decoction.Both groups were treated for 3 months for a course of treatment.The changes of serum 5-hydroxytryptamine（5-HT）， dopamine（DA）， inflammatory factor（IL-1）， interleukin-6（IL-6）， tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha）and hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）were compared between the 2 groups before treatment， 1， 2 and 3 months after treatment.After treatment， according to the symptoms of TCM and HAMD scores before and after treatment， the clinical efficacy of TCM and depression were evaluated and compared between groups.The rates of adverse drug reactions（ADRs）and toxic side effects（ADRs）were compared between the 2 groups during trail period.Quality of life score（QOL）was compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）The serum levels of 5-HT and DA in the 2 groups were significantly increased than those before treatment， and the observation group was better than those in the control group in different time periods（P<0.05）.2）The serum levels of IL-1， IL-6， TNF-α and hs-CRP in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment， and the observation group was lower than the control group in the 2 and 3 months after treatment（P<0.05）.3）HAMD score of the 2 groups after treatment was significantly decreased than that before treatment， and the observation group was lower than that of the control group.The curative effect of depression in the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）.4）The curative effect of traditional Chinese medicine in the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the adverse drug reaction rate between the 2 groups during the observation period（P>0.05）.6）After treatment， QOL scores of both groups were increased than those before treatment， and the observation group was higher than the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Chaihu Wendan Decoction can effectively improve the neurotransmitter level， reduce the degree of inflammation， improve the patients′ bad mood and clinical symptoms， and promote the quality of life of patients with post-stroke depression.It is safe and has high clinical value.

Keywords Post-stroke depression; Chaihu Wendan Decoction; Inflammatory state; Neurotransmitters; Clinical symptoms; Hamilton depression score; Safety

中圖分類號：R289.5;R714.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.021

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病。我國是腦卒中高發(fā)病率國家，在所有腦血管疾病中，腦卒中人數(shù)占70%以上。腦卒中后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者致死率、致殘率高的主要因素。腦卒中后各種并發(fā)癥是影響患者生命質(zhì)量的主要因素。目前臨床對于腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，已有的病機(jī)研究結(jié)果顯示，5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)水平的異常與抑郁直接相關(guān)，而腦卒中過程中腦缺血產(chǎn)生的炎性反應(yīng)對邊沿系統(tǒng)神經(jīng)元損傷具有促進(jìn)作用，因此，炎性反應(yīng)遞質(zhì)在腦卒中后抑郁發(fā)病過程中發(fā)揮了一定的作用[1]。目前西醫(yī)對于腦卒中后抑郁治療藥物為抗抑郁藥物，抗抑郁藥物長時間服用不良反應(yīng)大，患者遵醫(yī)服藥率差的特點，較難獲得理想的治療效果。中醫(yī)近年來在治療情志類疾病方面發(fā)展較快，并獲得一定的臨床成就[2]。腦卒中后抑郁歸屬于中醫(yī)的“中風(fēng)”與“郁病”合病范疇。中醫(yī)辨析其病機(jī)在“肝郁、氣滯、血瘀”，病位在腦，瘀血阻腦絡(luò)，加之肝、腎、心精氣受損，脈絡(luò)瘀阻，肢體經(jīng)絡(luò)拘緊，活動失靈，罹患疾病后七情內(nèi)傷，憂思驚恐，肝郁氣結(jié)致情感異常而致病[3]。中醫(yī)治療以開郁結(jié)、補心陽、醒神竅、化痰瘀為基本治則。本研究采用柴胡溫膽湯加減辨治腦卒中后抑郁，觀察期臨床療效及對5-羥色胺（5-HT）、炎性反應(yīng)的影響，辨析其作用機(jī)制，以期為優(yōu)化中醫(yī)治療方案提高參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的腦卒中后抑郁患者68例作為研究對象。按照入組順序編號，單號設(shè)為對照組，雙號設(shè)為觀察組，每組34例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、病程、抑郁中醫(yī)證型、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014年版）》[4]中缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病史和體征、影像學(xué)檢查（CT或MRI）、實驗室檢查、疾病診斷和病因分型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合CCMD-3中抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，HAMD評分>17分。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 確診為腦卒中后，由高年資中醫(yī)師按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中“中風(fēng)”診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行中醫(yī)辨證。中醫(yī)中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：半身不遂，口舌歪斜，舌強(qiáng)言襄，肢體一側(cè)或雙側(cè)麻木，神志恍惚、迷蒙、神昏、昏憒，緊急發(fā)病。發(fā)病前可出現(xiàn)頭暈頭痛、肢體麻木。致病因素一年老、勞倦、嗜煙酒、膏梁厚味等。發(fā)病誘因常見為怒、勞、酗酒、感寒等。中醫(yī)辨證分型：肝氣郁結(jié)：抑郁，胸脅作脹，或脘痞，噯氣頻作，月經(jīng)紊亂。苔薄白、脈弦。氣郁化火：易怒，胸脅悶脹，頭痛目赤，口苦咽干，泛酸，大便干結(jié)，尿赤黃。舌胎紅黃，脈弦。憂郁傷神：神志恍惚不安，心胸?zé)?，多夢易醒，悲憂善哭。舌尖紅苔薄白，脈弦細(xì)。心脾兩虛：善思多慮不解，胸悶心悸，失眠健忘，面色萎黃，頭暈，神疲倦怠，易汗，納谷不馨。舌淡，苔薄白，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。陰虛火旺：病久虛煩少寐，煩躁易怒，頭暈心悸，顴紅，手足心熱，口干咽燥，或見盜汗。舌紅，苔薄，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡18～65歲;2）符合西醫(yī)腦卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)“郁病”診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型分型;3）無其他嚴(yán)重疾病;4）具有正常的認(rèn)知功能;5）信任中醫(yī)藥且無多種藥物過敏史者;6）患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）入組前3個月采用其他藥物或治療方案治療者;2）合并其他影響患者肢體功能及心理健康的疾病者;3）哺乳期或妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）受試者無法按照既定治療方案治療，影響治療的有效性和安全性評價者;2）方案執(zhí)行過程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，無法繼續(xù)完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結(jié)束患者退出試驗、失訪或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）隨訪資料不完整者。

1.6 治療方法

2組患者均予以常規(guī)抗凝、調(diào)脂、抗血小板治療及康復(fù)訓(xùn)練，均由專業(yè)心理醫(yī)師對其進(jìn)行評估并給予心理干預(yù)。對照組患者采用抗抑郁藥鹽酸氟西汀分散片（山東力諾制藥有限公司生存，國藥準(zhǔn)字H20123161）治療，1片/d;觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，采用柴胡溫膽湯加減辨治。柴胡溫膽湯組方：柴胡15 g、陳皮5 g、半夏（姜制）9 g、茯苓30 g、甘草（生）5 g、竹茹10 g、枳實（麩炒）9 g。加減辨治：肝氣郁結(jié)型加用川芎、白芍、香附各5 g。氣郁化火型加用黃芩、黃連、神曲、麥芽、橘紅、白術(shù)各5 g;憂郁傷神加用小麥20 g、大棗、黃連各5 g;心脾兩虛加用熟地黃、肉桂各15 g、酸棗仁、白芍、白術(shù)、牛膝、麥冬各5 g、白茯苓3 g、五味子10 g;陰虛火旺加用知母、黃柏、澤瀉、五味子、熟地黃、茯苓、當(dāng)歸、大棗、白芍、牡丹皮、麥冬、山藥各5 g。每日1劑，加水煎早晚溫服。2組連續(xù)治療3個月為1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前、治療后1個月、2個月、3個月血清5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、炎性反應(yīng)遞質(zhì)[白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]變化。完成治療后根據(jù)患者治療前后的臨床癥狀、HAMD評分變化，分別評價患者中醫(yī)臨床療效、抑郁臨床療效并進(jìn)行組間比較。比較2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)。比較2組患者治療前后生命質(zhì)量評分（QOL）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指南》等制定腦卒中抑郁患者郁病療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：治療后患者臨床癥狀消失，能正常工作;好轉(zhuǎn)：治療后癥狀基本恢復(fù)正?；蚋纳?未愈：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.8.1 HAMD抑郁評分及抑郁療效評價 患者入組前、完成治療后，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師對患者近1周時間的焦慮抑郁狀態(tài)程度進(jìn)行測評，通過與患者交談HAMD量表中抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難，初段失眠、睡眠不深，中段失眠、早醒，末段睡眠、工作和興趣、阻滯、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、疑病、性癥狀、體質(zhì)量減輕、自知力等內(nèi)容，并觀察患者對每個項目的反饋，按照0～4分（0：無癥狀;1：輕;2：中等;3：重;4：極重）進(jìn)行評分。兩名醫(yī)師單獨評分，取平均值為統(tǒng)計數(shù)據(jù)。得分越高說明患者抑郁程度越嚴(yán)重。計算患者治療前后的HAMD評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%，評價抑郁治療療效。痊愈：減分率>90%;好轉(zhuǎn)：65%～89%;有效：30%～64%，無效：<30%。臨床治療有效率=痊愈率+好轉(zhuǎn)率+有效率。

1.8.2 血清5-HT、DA、炎性反應(yīng)遞質(zhì)檢測 患者入組未治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP、5-HT、DA。按照試劑盒說明書檢測。

1.8.3 QOL評分 采用WHO生命質(zhì)量簡表對患者治療前后的軀體、心理、社會、環(huán)境、綜合共26各項目進(jìn)行評定，得分越高，生命質(zhì)量越高。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用百分率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)比較 治療后1個月、2個月、3個月2組患者血清5-HT、DA水平較治療前明顯升高，且不同時間段觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 治療后1個月、2個月、3個月2組患者血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP較治療前明顯下降，且治療后2個月、3個月觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后HAMD評分變化及療效比較 治療后2組患者HAMD評分較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，觀察組抑郁治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4、表5。

2.4 2組患者完成治療后抑郁中醫(yī)療效率比較 治療后2組患者中醫(yī)證候較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，觀察組中醫(yī)癥狀療效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.6 2組患者治療前后QOL評分變化比較 2組患者治療后，QOL評分較治療前明顯提升，且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表8。

3 討論

腦卒中后抑郁屬中醫(yī)“中風(fēng)”“郁證”“郁病”范疇。“中風(fēng)”是疾病基礎(chǔ)，后因風(fēng)邪、痰瘀、熱邪等交織纏綿而致氣血郁滯不暢、肝失疏泄及情志低落而致“郁病”。故此類患者臨床既出現(xiàn)郁證的情志不舒、氣機(jī)不暢，同時并現(xiàn)中風(fēng)偏癱致肢體功能障礙。中醫(yī)對“中風(fēng)”“郁證”辨證認(rèn)為病機(jī)在肝，殃及心、脾、腎等臟器。形成肝失疏泄、脾失健運、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽氣血失調(diào)的多種病機(jī)。古醫(yī)典籍《醫(yī)經(jīng)溯回集·五郁論》闡述郁證病機(jī)為：“凡病之起也多由于郁，郁者，滯而不通之意”。認(rèn)為氣機(jī)瘀滯不暢為郁證的病機(jī)[6-7]?！兜は姆ā分袑τ糇C的病機(jī)概括為“六郁”：“氣血沖和，萬病不生，一有拂郁，諸病生焉”。認(rèn)為郁證的病機(jī)在于血不和。《景岳全書》對郁證病機(jī)闡述為“但知解郁順氣……不無失矣”;認(rèn)為因病而郁為虛證?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》闡述郁證與心關(guān)系密切：“心者君主之官，神明出焉”。而《素問·脈要精微論篇》認(rèn)為腦髓與郁證存在已從關(guān)系：“頭者，精明之府”[8-9]。在中醫(yī)典籍中對精神情志疾病的辨析大多認(rèn)為與痰瘀內(nèi)生損及人體陰陽氣血相關(guān)，腦神失養(yǎng)，神失所藏為最主要的病機(jī)[10]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前較為明確的發(fā)病機(jī)制有：神經(jīng)遞質(zhì)異常代謝是重要的致病因素。5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）均為臨床常見的神經(jīng)遞質(zhì)[11-12]。其次認(rèn)為炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致腦卒中后抑郁的病因之一。實驗研究顯示，在腦缺血動物中發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)遞質(zhì)異常改變，說明炎性反應(yīng)遞質(zhì)與缺血性腦損傷相關(guān)。據(jù)此臨床部分血脂提出了炎性反應(yīng)遞質(zhì)假說，認(rèn)為炎性反應(yīng)遞質(zhì)異常在腦卒中后抑郁中發(fā)揮重要作用。IL-1、IL-6、TNF-α等炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)增加可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁行為[13-14]。因此，本研究將神經(jīng)遞質(zhì)和炎性反應(yīng)遞質(zhì)作為觀察腦卒中后抑郁患者治療療效的觀察指標(biāo)。

柴胡溫膽湯出自《醫(yī)宗金鑒》，為治療小兒感冒夾驚，病雖退，尚覺心驚不寐者。近年來臨床也將其作為治不寐、心驚及延伸疾病如抑郁、焦慮等情志類疾病[15-16]。方中柴胡、枳實是經(jīng)典的疏肝理氣類中藥，為方中君藥，主疏肝、行氣、解郁之功;輔以陳皮、半夏加強(qiáng)理氣之功，同時行健脾、燥濕化痰之職，強(qiáng)化疏肝理氣功效;加用茯苓以達(dá)固精、安神、健脾胃功效，加竹茹具有清虛熱，涼血，化痰，止吐的功效，消除內(nèi)熱，理順氣機(jī)。甘草調(diào)和諸藥，共奏疏肝理氣、健脾、安神、清熱之功效[17-18]。如《丹溪心法》中對疾病治療的闡述：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身之病，多生于郁”。采用疏肝、行氣、解郁的治療原則達(dá)到解郁的作用，如《素問·六元正紀(jì)大論篇》所說，木郁達(dá)之，故立疏肝活血解郁湯疏肝、行氣、解郁，活血通絡(luò)，使肝氣條達(dá)、氣血自行，則諸郁自解[19]。

本研究采用柴胡溫膽湯加減辨治腦卒中后抑郁，較之于僅采用抗抑郁藥物治療的患者，其有效降低神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA的異常增加，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，達(dá)到改善患者情緒狀態(tài)及提升臨床療效的作用。且并未增加患者藥物不良反應(yīng)率。說明柴胡溫膽湯加減辨治腦卒中后抑郁患者更具臨床優(yōu)勢。

綜上所述，柴胡溫膽湯加減辨治卒中后抑郁可有效改善患者神經(jīng)遞質(zhì)水平功能，降低患者炎性反應(yīng)，提升患者情緒狀態(tài)，改善臨床癥狀，綜合提升患者的生命質(zhì)量，且安全性高。

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（2019-02-28收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）