氨甲環(huán)酸聯(lián)合谷胱甘肽治療黃褐斑的臨床觀察

楊亞鵬，張 南，李向真，黃 靜

（鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州，450000）

黃褐斑是女性常見的皮膚疾病，青年女性和中年女性為高發(fā)人群，對(duì)女性面容美觀影響較大[1]。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，極易復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步提高臨床療效。谷胱甘肽是一種強(qiáng)效的抗氧化劑，對(duì)于面部色素沉淀的分解、排出具有一定的效果，但有待進(jìn)一步提升治療效果[2]。氨甲環(huán)酸也是一種皮膚色斑治療的抗氧化劑，但是其聯(lián)合谷胱甘肽的效果尚不明確。

為此，本次研究選擇2016年1月～2017年4月期間本院收治的86例黃褐斑患者，對(duì)比分析了其治療效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一 般資料

選擇2016年1月～2017年4月期間本院收治的86例黃褐斑患者，根據(jù)治療方式分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各43例。兩組患者均符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。兩組患者均為女性。聯(lián)合組，年齡28～52歲，平均(40.11±12.03)歲，病程2～18月，平均(13.05±4.96)月，共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示：表皮型29例、偏表皮混合7型、偏真皮混合型7例。對(duì)照組，年齡28～53歲，平均(40.43±12.45)歲，病程2～18月，平均(13.12±5.01)月，共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示：表皮型30例、偏表皮混合7型、偏真皮混合型6例。比較兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：面部有淡褐色至深褐色界限清楚的斑片，呈對(duì)稱性分布；成年女性；自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌疾病者；合并面部感染或其他面部皮膚病者;妊娠期和哺乳期婦女；無(wú)法耐受治療者；近期使用激素類藥物、祛斑類藥物治療等。

1.3 治療方法

對(duì)照組采用谷胱甘肽+維生素C注射液治療：注射用還原型谷胱甘肽（綠汀諾，山東綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041619，1.2g，凍干粉針)1.2g，與維生素C注射液（焦作福瑞堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023274，2ml:0.5g）5g，配伍，加入250ml5%葡萄糖溶液，靜脈滴注，每周2次，持續(xù)8周。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加氨甲環(huán)酸治療：氨甲環(huán)酸注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123004，5ml:0.5g）0.25g+維生素C注射液（焦作福瑞堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023274，2ml:0.5g）5g，加入250ml5%葡萄糖溶液，靜脈滴注，每周2次，持續(xù)8周。

1.4 共聚焦激光掃描顯微鏡檢查

采用美國(guó)vivascope1500反射式共聚焦激光掃描顯微鏡(Lucid Int)對(duì)患者皮損部位進(jìn)行檢查，使用830nm的激光束，橫向/軸向分辨率分別為2μm和1.6μm，掃描深度400μm，鏡頭為30×水浸物鏡，介質(zhì)分別為蒸餾水和超聲膠，患者治療前和治療完成后分別進(jìn)行共聚焦激光掃描顯微鏡檢查。

1.5 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后皮損面積，統(tǒng)計(jì)皮損消退率＝(治療前-治療后)總面積/治療前總面積X 100%，評(píng)估治療效果：治愈，黃褐斑區(qū)域完全消退，局部膚色與正常皮膚相近，無(wú)明顯差異；顯效，皮損消退率為60%～99%，消退部分膚色與正常皮膚相近或顏色略深，差異顯著；有效，皮損消退率為31%～59%，皮損部分顏色明顯變淺；無(wú)效，皮損消退率不足30%，皮損顏色無(wú)明顯淡化[4]。總有效率＝（樣本數(shù)-無(wú)效）/樣本數(shù)。

治療前后采用皮損顏色評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估皮損顏色：0分為與周圍正常皮膚顏色相同，1分為淺褐色，2分為褐色，3分為深褐色;分別評(píng)估各處皮損顏色，計(jì)算平均值為作為皮損顏色評(píng)分[5]。

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前和治療后的共聚焦激光掃描顯微鏡檢查結(jié)果，觀察兩組治療前后影像變化。

兩組患者治療結(jié)束后均追蹤隨訪2年，觀察其黃褐斑復(fù)發(fā)情況，對(duì)比兩組復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示計(jì)量資料，并采用t檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，P＜0.05認(rèn)為差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組黃褐斑（93.35%）治療總有效率顯著高于對(duì)照組（76.74%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩 組黃褐斑面積及顏色評(píng)分比較

治療前，兩組黃褐斑面積及顏色評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后黃褐斑面積及顏色評(píng)分均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但聯(lián)合組治療后皮損面積和皮損顏色評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 共聚焦激光掃描顯微鏡檢查

治療前共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示：皮損區(qū)域皮膚色素含量明顯高于正常皮膚區(qū)域，多數(shù)患者色素增加的組織層集中在表皮（棘細(xì)胞層黑色素顆粒的亮度和密度均增加），基底層（真皮乳頭上部）可見圓/橢圓形的黑色素細(xì)胞及顆粒的增多且明亮，呈“花環(huán)狀”結(jié)構(gòu)，而真皮色素增加不明顯或真皮淺層未見黑色素顆粒，或基底層黑色素細(xì)胞呈現(xiàn)“樹枝狀”增生活躍狀態(tài)屬于表皮型。偏表皮混合型患者棘細(xì)胞層表現(xiàn)同表皮型，基底層可見圓/橢圓形黑色素細(xì)胞增多，明亮且數(shù)量增多，真皮淺層散在黑色素顆粒；偏真皮混合型患者棘細(xì)胞層和基底層表現(xiàn)同偏表皮混合型，但是真皮淺層密布圓/橢圓形的噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒，部分患者血管周圍也分布同類型的細(xì)胞及顆粒。

聯(lián)合組治療后共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示：41例患者棘細(xì)胞層黑色素顆粒的亮度和密度較治療前顯著降低，1例偏真皮混合型和1例表皮型患者改善不顯著；另外28例表皮型患者基底層（真皮乳頭上部）圓/橢圓形的黑色素細(xì)胞及顆粒減少，“花環(huán)狀”結(jié)構(gòu)消失或變淺，而真皮色素增加不明顯或真皮淺層未見黑色素顆粒，或基底層黑色素細(xì)胞減少、增生活躍狀態(tài)消失；4例偏表皮混合型患者基底層可見圓/橢圓形黑色素細(xì)胞減少，明亮度降低，真皮淺層散在黑色素顆粒顯著減少或消失；7例偏真皮混合型患者棘細(xì)胞層和基底層表現(xiàn)均顯著改善，但是真皮淺層密噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒顯著減少或部分區(qū)域消失，部分患者血管周圍也分布細(xì)胞及顆粒也顯著減少。

表1 兩組黃褐斑療效比較

表2 兩組黃褐斑面積及顏色評(píng)分比較

對(duì)照組治療后共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示：30例患者治療后皮損區(qū)域皮膚色素顯著降低，與正常皮膚區(qū)域相似，棘細(xì)胞層黑色素顆粒的亮度和密度顯著降低，3例表皮型患者棘細(xì)胞層黑色素顆粒減少不顯著，3例偏表皮混合型基底層黑色素細(xì)胞仍呈增生活躍狀態(tài)，散在黑色素顆粒未減少；4例偏真皮混合型患者真皮淺層噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒無(wú)改善；27例表皮型患者真皮乳頭上部黑色素細(xì)胞及顆粒顯著減少，部分患者“花環(huán)狀”結(jié)構(gòu)消失或變淡，真皮或真皮淺層黑色素顆粒減少，基底層黑色素細(xì)胞增生活躍狀態(tài)消失。4例偏表皮混合型患者棘細(xì)胞層明顯改善，基底層黑色素細(xì)胞減少，真皮淺層散在的黑色素顆粒也顯著減少；3例偏真皮混合型患者棘細(xì)胞層和基底層改善良好，真皮淺層噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒減少，血管周圍分布的黑色素細(xì)胞及顆粒也顯著減少。

2.4 復(fù)發(fā)情況統(tǒng)計(jì)

隨訪2年顯示，觀察組復(fù)發(fā)4例，對(duì)照組復(fù)發(fā)10例，觀察組復(fù)發(fā)率（9.30%）顯著低于對(duì)照組（23.30%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

黃褐斑是困擾很多女性的高發(fā)皮膚科疾病，又名肝斑或蝴蝶斑，女性發(fā)病率明顯高于男性，其分要分布在分布于額頭、眉上、面頰、顴骨、鼻部、上唇等位置，雙側(cè)面部不規(guī)則對(duì)稱，顏色為淡褐色或者淡黑色斑，局部皮損多呈蝴蝶形狀。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床研究普遍認(rèn)為該病與化妝品、妊娠、藥物、內(nèi)分泌及日曬（紫外線照射）等因素存在密切聯(lián)系，同時(shí)缺乏維生素、部分肝病等疾病也可誘發(fā)黃褐斑，除此之外，精神因素、藥物等因素也可誘發(fā)黃褐斑生成?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑一種面部后天性色素沉著過度性皮膚病，發(fā)生于日曬部位，患者冬季皮損區(qū)域顏色相對(duì)較淡，而夏季加深，且日曬后顏色加深顯著，進(jìn)一步日曬可促進(jìn)黃褐斑形成與進(jìn)展，進(jìn)一步分析日曬誘發(fā)黃褐斑的效果發(fā)現(xiàn)，紫外線照射后色素沿著區(qū)域平均光密度值顯著上升，可知紫外線照射是導(dǎo)致黃褐斑形成與進(jìn)展的主要誘因[6]。此外，從女性黃褐斑的發(fā)生時(shí)間來看，妊娠期、中老年婦女更容易出現(xiàn)黃褐斑，其主要原因?yàn)樵撾A段患者激素水平存在一定波動(dòng)，而臨床研究發(fā)現(xiàn)，激素水平的突然改變可誘發(fā)黃褐斑形成；女性懷孕后孕激素分泌增多，雌激素水平也較高，黃褐斑可迅速生成，但是生產(chǎn)后體內(nèi)雌孕激素水平恢復(fù)正常狀態(tài)，而黃褐斑則會(huì)自然減輕；更年期女性卵巢功能下降，雌激素水平顯著下降，內(nèi)分泌紊亂明顯，此時(shí)女性極易黃褐斑，進(jìn)一步證實(shí)了其與激素水平的密切聯(lián)系[7]。

黃褐斑的治療較為棘手，傳統(tǒng)治療方式以維生素A、維生素C等藥物為主，但是臨床療效較差，逐漸被淘汰[8]。近年來，黃褐斑的治療藥物和方法逐漸增多，如激光治療、藥物口服/注射、外敷藥膏等，而藥物注射是一種較為可靠的治療方法[9]。抗氧化藥物是黃褐斑治療的主要藥物類型，其中谷胱甘肽的應(yīng)用較多，其具有高效抗氧化和整合解毒效果，可對(duì)抗身體內(nèi)自由基，促進(jìn)毒素和代謝廢物排出體外，具有抑制黑色素形成和促進(jìn)其分解的效果[10]。雖然谷胱甘肽對(duì)黃褐斑具有一定治療效果，但是距離根除效果還有一定差距，需進(jìn)一步完善治療方案[11，12]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸具有抑制酪氨酸酶活性作用，可抑制黑色素形成，因而開始應(yīng)用于黃褐斑治療中，并與谷胱甘肽聯(lián)合治療[13]。氨甲環(huán)酸為抗纖溶止血藥物，但是藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其可抑制酪氨酸酶活性，進(jìn)而阻止黑色素細(xì)胞生成黑色素，對(duì)抗纖維蛋白原溶解，具有一定淡褪色斑的效果，其與谷胱甘肽聯(lián)用，可協(xié)同發(fā)揮能夠增強(qiáng)抗氧化和抑制黑色素形成效果[14]。從增加氨甲環(huán)酸治療前后共聚焦激光掃描顯微鏡下皮損情況來看，兩組大部分患者雖然棘細(xì)胞層黑色素顆粒的亮度和密度較治療前顯著降低，但是未增加氨甲環(huán)酸者改善效果相對(duì)較差，聯(lián)合組41例患者棘細(xì)胞層黑色素顆粒的亮度和密度較治療前顯著降低，而對(duì)照組僅有30例患者棘細(xì)胞層黑色素顆粒顯著改善，可知氨甲環(huán)酸可更好的促進(jìn)棘細(xì)胞層黑色素顆粒消退，提高抗氧化效果。此外，進(jìn)一步分析不同類型患者的改善效果可見，共聚焦激光掃描顯微鏡檢查顯示聯(lián)合氨甲環(huán)酸組僅出現(xiàn)1例偏真皮混合型和1例表皮型患者改善不顯著，而單純谷胱甘肽組3例表皮型患者棘細(xì)胞層黑色素顆粒減少不顯著，3例偏表皮混合型基底層黑色素細(xì)胞仍呈增生活躍狀態(tài)，散在黑色素顆粒未減少，4例偏真皮混合型患者真皮淺層噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒無(wú)改善，可知聯(lián)合氨甲環(huán)酸組可更好的抑制基底層黑色素細(xì)胞增生，抑制其活躍狀態(tài)，促進(jìn)黑色素顆粒減少，同時(shí)聯(lián)氨甲環(huán)酸治療者淺層噬黑色素細(xì)胞及黑色素顆粒減少也更為顯著，血管周圍也分布細(xì)胞及顆粒也顯著減少，可知聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療可進(jìn)一步提升基底層黑色素細(xì)胞增生抑制效果，并促進(jìn)真皮淺層黑色素顆粒減少，對(duì)于偏表皮混合型、偏真皮混合型和表皮型患者的治療效果均較好。黃褐斑治療相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，氨甲環(huán)酸聯(lián)合谷胱甘肽治療黃褐斑的療效提升顯著，淡褪色斑的效果較單純谷胱甘肽治療可提升10%～20%，約90%左右的患者治療后效果良好[15]。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組黃褐斑總有效率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，支持上述觀點(diǎn)。

綜上所述，谷胱甘肽治療黃褐斑基礎(chǔ)上聯(lián)用氨甲環(huán)酸，可進(jìn)一步提升祛斑效果，促進(jìn)黃褐斑消退、淡化，治療效果較為理想