增生性瘢痕局部注射治療新進(jìn)展

辛增桃，田 朦，靳林昊，黃 茵，張 剛

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江，524000）

增生性瘢痕是創(chuàng)傷后組織過(guò)度修復(fù)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積紊亂的結(jié)果，外觀呈紅色，隆起，患者常有瘙癢、疼痛等臨床癥狀，不僅影響患者的容貌，導(dǎo)致患者心理障礙，而且關(guān)節(jié)部位的增生性瘢痕攣縮常導(dǎo)致功能受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，增生性瘢痕的治療盡管有多種方法可供選擇，但局部注射治療一直以來(lái)被廣泛的應(yīng)用與研究，且治療效果確切。研究表明，局部注射治療與其他療法聯(lián)合應(yīng)用則治療效果更佳。本文主要就常用的注射治療藥物及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素類

糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)治療增生性瘢痕有效的激素類藥物，其中最具有代表性和最常用的藥物是曲安奈德（triamcinolone，TAC），已成為增生性瘢痕的一線用藥。研究報(bào)道[1]，局部注射皮質(zhì)類固醇可能會(huì)減少增生性瘢痕的厚度和體積，減少疼痛和瘙癢感，并使瘢痕更柔軟。治療機(jī)制在于皮質(zhì)類固醇可以調(diào)節(jié)增生性瘢痕形成的許多方面，包括減少膠原合成；降低成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力；通過(guò)血管收縮減少氧和營(yíng)養(yǎng)物輸送；通過(guò)激活傷口內(nèi)的膠原酶來(lái)增強(qiáng)膠原降解；抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)并抑制免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和吞噬作用。文獻(xiàn)指出[2,3]，曲安奈德的注射量為10-40mg/ml，與利多卡因聯(lián)合使用可以減輕與注射有關(guān)的疼痛，并且需多次治療才能達(dá)到預(yù)期的效果。主要的不良反應(yīng)包括色素減退、皮膚和皮下脂肪萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、反跳和無(wú)效。

2 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）

5-FU是一種嘧啶類似物，在體內(nèi)受酶催化先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑眨^而轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏っ撗鹾塑账??；罨罨偷哪蜞奏っ撗鹾塑账崮芨蓴_核苷和DNA的生物合成，從而抑制迅速增殖的細(xì)胞，例如成纖維細(xì)胞[4]。試驗(yàn)研究表明[5-7]，5-FU在體外能抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，其抑制率隨5-FU濃度的增加而增高；并且5-FU能明顯抑制cyclinDl、CDK4、TGF-β1 mRNA的表達(dá)。

5-FU可用于對(duì)于糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，Haurani等[8]對(duì)21例增生性瘢痕患者，所有患者都曾接受過(guò)皮質(zhì)類固醇治療，但均失敗。瘢痕組織內(nèi)每2-4周注射50mg/ml 5-FU，總劑量500mg，結(jié)果 27%的患者有良好的改善，63% 的患者有極好的改善，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)。Khare 等[9]比較了28例增生性瘢痕患者用5-FU治療，24例患者予以糖皮質(zhì)激素(對(duì)照組)。結(jié)果治療組96% 的患者在一年后表現(xiàn)出瘢痕明顯變淺，且與對(duì)照組（22%）相比，治療組(4%)復(fù)發(fā)的情況較少。且Khalid等[10]研究表明，曲安奈德聯(lián)合5-Fu局部注射治療瘢痕效果比任何一種單一方案治療更好。

3 A型肉毒素(botulinum toxin type A，BTX-A）

A 型肉毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種強(qiáng)效神經(jīng)毒素，通過(guò)抑制神經(jīng)一肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，從而引起肌肉松弛性麻痹。研究表明[11-13]，BTX-A可以干擾成纖維細(xì)胞的增殖，下調(diào)轉(zhuǎn)化生子因子β1（TGFβ1）的表達(dá)，降低膠原合成，減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-SMA）的表達(dá)，減小皮膚表面張力，從而改善患者瘢痕外觀，達(dá)到預(yù)防和治療的目的。

劉斌等[14]將80例增生性瘢痕患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，對(duì)照組采用曲安奈德局部注射治療，觀察組采用A型肉毒素局部注射治療，結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；6個(gè)月隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Huang等[15]對(duì)43例內(nèi)眥贅皮矯正術(shù)術(shù)后患者采用BTX-A5U注射，對(duì)照組等量生理鹽水注射，隨訪3-6個(gè)月，A型肉毒毒素治療組的溫哥華瘢痕評(píng)分有顯著提高，86.7% 的患者對(duì)瘢痕和內(nèi)眥贅皮的預(yù)后感到滿意，沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥報(bào)告。一項(xiàng)meta分析指出[16]，BTX-A 組與生理鹽水對(duì)照組的患者滿意率、視覺(jué)模擬量表均高于對(duì)照組,瘢痕寬度小于對(duì)照組，表明A 型肉毒毒素注射治療增生性瘢痕有一定的療效。同時(shí)研究表明[17-19]，A 型肉毒毒素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或激光對(duì)增生性瘢痕的療效優(yōu)于單一方案治療。

4 維拉帕米

維拉帕米是一種鈣離子拮抗劑，通過(guò)抑制膠原蛋白的生成來(lái)降解細(xì)胞外間質(zhì)此外，維拉帕米可抑制白細(xì)胞介素(IL)-6、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞的增生。在一個(gè)動(dòng)物模型中[20]，維拉帕米的局部給藥已被證明可以抑制小鼠成纖維細(xì)胞的增殖和活性。維拉帕米在增生性瘢痕的治療中已經(jīng)被證明是一種很有前途的方法，不良反應(yīng)比曲安奈德少，甚至可以作為曲安奈德的替代品用于增生性瘢痕的治療[21]。Kant等[22]對(duì)58例增生性瘢痕患者治療中指出，曲安奈德聯(lián)合維拉帕米治療增生性瘢痕最顯著的影響是色素沉著、血管化、柔韌性、厚度、疼痛和表面積的改善，特別是瘢痕的厚度，隨著時(shí)間的推移改善更明顯。此外，聯(lián)合應(yīng)用曲安奈德和維拉帕米治療小鼠增生性燒傷瘢痕的療效與單獨(dú)應(yīng)用雙倍劑量維拉帕米相當(dāng)，甚至更好[23]。

5 脂肪及其衍生物移植

近年來(lái)，應(yīng)用脂肪來(lái)源干細(xì)胞(adipose-delved stem cells，ADSCs)治療和預(yù)防增生性瘢痕已成為一種很有前景的治療方法。研究表明，ADSCs可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、中和活性氧、分泌抗纖維化的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞以及分化為各種皮膚細(xì)胞等參與正常皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)，達(dá)到抑制瘢痕和修復(fù)的作用[24-26]。一項(xiàng)meta分析指出[27]，ADSCs可促進(jìn)增加血管生成，形成肉芽組織和重新上皮化，改善瘢痕顏色，增加瘢痕的可塑性。2013年，Tonnard等[28]制備納米脂肪并應(yīng)用于表淺皺紋、瘢痕及下瞼暗沉的治療，獲得良好的臨床效果。隨后，許多學(xué)者將納米脂肪用于治療增生性瘢痕并取得良好的效果，王斐等[29-31]對(duì)80例增生性瘢痕患者進(jìn)行自體乳糜脂肪注射，注射量為0.5 ml/cm2，結(jié)果所有患者經(jīng)過(guò)3次治療后，67例顯效，8例有效，5例無(wú)效，總有效率為93.75%。經(jīng)過(guò)隨訪隨訪半年以上，瘢痕明顯軟化、變平，無(wú)明顯凸起部位，療效穩(wěn)定未見(jiàn)復(fù)發(fā)。并進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)脂肪注射后瘢痕組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞密度及數(shù)量降低，I、III型膠原蛋白的排列、數(shù)量及形態(tài)趨于正?；｜S振等[32]對(duì)22例面部增生性瘢痕患者采用自體小顆粒脂肪注射，21例患者治療后瘢痕充血減輕、質(zhì)地軟化、變平，癢、痛癥狀減輕。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，血管基質(zhì)成分（stromal vascular fraction，SVF)可以恢復(fù)皮下脂肪組織并減少巨噬細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞的水平，有效地抑制增生性瘢痕形成[33,34]。

6 展 望

本文主要對(duì)當(dāng)前增生性瘢痕局部注射治療藥物、方法及研究狀況進(jìn)行了回顧。結(jié)合目前來(lái)看，我們必須依據(jù)患者個(gè)體情況、瘢痕面積大小、瘢痕成熟程度以及患者期望值制定治療方案，達(dá)到個(gè)體化治療。展望未來(lái)，脂肪及其衍生物的局部注射治療將成為一種新型的方法，但其作用機(jī)制及增生性瘢痕的形成機(jī)制仍是未來(lái)研究的重點(diǎn)。這樣就可以設(shè)計(jì)隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)以確定新治療方法的效果，并進(jìn)一步闡明增生性瘢痕形成中涉及的分子機(jī)制及將來(lái)開(kāi)發(fā)新的預(yù)防和治療策略。