完全型雄激素不敏感綜合征2例臨床特點及處理

陶虹江，陳捷，陳小燕

雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）是一種X連鎖隱性遺傳性疾病，患者的染色體為46，XY，主要發(fā)病原因為雄激素靶器官上的雄激素受體（androgen receptor，AR）出現(xiàn)障礙而導(dǎo)致對雄激素不反應(yīng)或反應(yīng)不足[1]。臨床上根據(jù)患者有無男性化表現(xiàn)將AIS分為完全型AIS（CAIS）和不完全型AIS（IAIS）[2-3]。CAIS患者自幼按女性生活，性腺可位于大陰唇、腹股溝或腹腔內(nèi)，發(fā)育不全或位置異常的睪丸容易發(fā)生腫瘤。本研究回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（我院）收治的2例CAIS患者的臨床特點和診療過程，以期提高對CAIS的診斷及有效治療。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者 女，15歲，因至今無月經(jīng)初潮于2015年8月14日就診于我院。患者13歲時雙乳發(fā)育，偏小，現(xiàn)15歲，無月經(jīng)初潮來臨，無周期性下腹痛。2014年9月17日于外院行B型超聲（B超）檢查示始基子宮，性激素檢查示：雄激素明顯增高，達17.5 ng/mL（正常參考值0～2.77 ng/mL），外周血染色體檢查示：400～500帶46，XY。外祖父、外祖母為近親（表兄妹）結(jié)婚?；颊呱砀?73 cm，體質(zhì)量51 kg，聲音細，無喉結(jié)，乳房發(fā)育TannerⅢ級，乳頭偏小，乳暈顏色淺，無腋毛。婦科檢查示：外陰幼女型，陰蒂不大，無陰毛，陰道暢，棉簽可探入6 cm。肛查子宮示：未探及子宮樣結(jié)節(jié)，雙側(cè)腹股溝韌帶及兩側(cè)陰唇內(nèi)未觸及包塊或結(jié)節(jié)。性激素檢查示：卵泡刺激素（FSH）15.2 mIU/mL，黃體生成激素（LH）38.3 mIU/mL，雌二醇（E2）134 pg/mL，孕激素（P）1.98 ng/mL，雄激素（T）17.5 ng/mL。外周血染色體檢查示46，XY。盆腔磁共振成像（MRI）檢查示：雙側(cè)髂外血管旁實性結(jié)節(jié)影，考慮為發(fā)育不良的睪丸可能，子宮及雙側(cè)卵巢未見。于2015年8月28日在全身麻醉下進行腹腔鏡探查術(shù)+雙側(cè)腹股溝包塊切除術(shù)，術(shù)中探查示：子宮、輸卵管和卵巢缺如，在雙側(cè)腹股溝管入口處分別見瓷白色條索狀物（患者母親拒絕提供圖片），充分游離后切除雙側(cè)腹股溝包塊，同時行腹股溝管內(nèi)口修補術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理報告示：雙側(cè)均為睪丸組織；“雙側(cè)隱睪組織”發(fā)育不良，伴有部分附睪組織，伴結(jié)締組織囊腫；“左側(cè)”支持細胞瘤樣增生，“右側(cè)”間質(zhì)細胞瘤樣增生。通過腹腔鏡下隱睪切除手術(shù)后血清雄激素水平明顯下降，術(shù)后給予口服雌激素治療，第二性征維持良好。隱睪切除術(shù)后隨訪2年，患者第二性征維持良好，復(fù)查血清E2水平42～48 pg/mL，雙能X線骨密度檢查提示骨量偏低，乳腺超聲及肝腎功能正常。

1.2 病例2 患者 女，17歲，因至今無月經(jīng)初潮于2016年4月7日就診于我院，13歲時雙乳發(fā)育，偏小，現(xiàn)17歲，無月經(jīng)初潮，無周期性下腹痛。2014年12月外院B超提示先天性無子宮可能。無特殊家族史。身高165 cm，體質(zhì)量45 kg，聲音細，無喉結(jié)，乳房發(fā)育TannerⅣ級，乳頭較小，乳頭、乳暈顏色較淺，無腋毛。外陰幼女型，無陰毛，可見陰道口與尿道口，陰道暢，棉簽可探入6～7 cm，肛查宮頸及宮體缺如，雙側(cè)附件未觸及明顯包塊，雙側(cè)腹股溝韌帶及兩側(cè)陰唇內(nèi)未觸及包塊或結(jié)節(jié)。性激素檢查示：FSH為6.26 mIU/mL，LH為39.36 mIU/mL，E2為31 pg/mL，P為0.74 ng/mL，T為5.68 ng/mL。外周血染色體檢查示：46，XY。盆腔MRI示：雙側(cè)髂外血管旁實性結(jié)節(jié)影，考慮為發(fā)育不良的睪丸可能，子宮及左側(cè)卵巢未見顯示，右側(cè)附件區(qū)小囊性信號影。于2016年9月7日在全身麻醉下進行腹腔鏡探查術(shù)+雙側(cè)腹股溝包塊切除術(shù)，術(shù)中探查示：子宮、輸卵管和卵巢缺如，在雙側(cè)腹股溝管入口處分別見瓷白色條索狀物（見圖1、圖2），充分游離后切除雙側(cè)腹股溝包塊，同時行腹股溝管內(nèi)口修補術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理報告示：“左側(cè)隱睪”睪丸組織，伴纖維細胞增生；“右側(cè)隱睪”睪丸組織。通過腹腔鏡下隱睪切除手術(shù)后血清雄激素水平明顯下降，術(shù)后給予口服雌激素治療，第二性征維持良好。隱睪切除術(shù)后隨訪2年，患者第二性征維持良好，復(fù)查血清E2水平35～44 pg/mL，雙能X線骨密度檢查提示骨量偏低，乳腺超聲及肝腎功能正常。

2 討論

圖1 病例2患者左側(cè)隱睪

CAIS是由于AR基因異常，導(dǎo)致胚胎組織對雄激素不敏感，Wolff管及泌尿生殖竇分化為男性生殖管道受阻，睪丸下降受限成為隱睪，可位于腹盆腔、腹股溝管或大陰唇等睪丸下降途徑中的任何部位，表現(xiàn)為男性內(nèi)生殖器和女性外生殖器[1-2]。因性腺是睪丸，其間質(zhì)細胞的雄激素合成正常，血漿中會有足夠的雄激素水平和適量的雌激素水平，但因AR基因缺陷，靶細胞不能產(chǎn)生相應(yīng)的受體，雄激素不能與受體結(jié)合發(fā)揮正常的生物學(xué)效應(yīng)，從而影響患者向男性化方向發(fā)展。而患者體內(nèi)雌激素受體正常，睪酮經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，從而使第二性征向女性化發(fā)展，會有乳房發(fā)育，表現(xiàn)為女性外生殖器，但無女性內(nèi)生殖器管道，陰、腋毛稀少或缺如[2-3]。本研究中的2例患者均無AIS家族史，故考慮可能為基因突變所致。由于CAIS患者早期除性腺位置異常外，無其他明顯異常表現(xiàn)，往往到青春期后因原發(fā)性閉經(jīng)伴或不伴腹股溝包塊就診。本研究中的2例患者均因青春期后月經(jīng)初潮未至來我院就診，社會性別和心理性別為女性，有乳房發(fā)育，無明顯男性化表現(xiàn)，無腹股溝包塊。CAIS的診斷目前主要依靠臨床體征及染色體檢查，AR基因的檢測和分析是確診的方法之一。鑒別診斷需排除46，XY單純性腺發(fā)育不全、17α-羥化酶缺乏。前者性激素水平低下，無乳房發(fā)育，但有子宮，人工周期可來月經(jīng)，后者睪酮水平低下，孕酮水平升高，無乳房發(fā)育，亦無子宮，常伴有高血壓、低血鉀。

CAIS患者睪丸發(fā)育異常導(dǎo)致原始生殖細胞成熟障礙，可在曲細精管內(nèi)逐漸形成腫瘤前驅(qū)病變，繼續(xù)發(fā)展可形成精原細胞瘤、性母細胞瘤等生殖細胞腫瘤，而持續(xù)高水平的LH還會導(dǎo)致睪丸間質(zhì)異常增生，形成支持細胞瘤、間質(zhì)細胞瘤等非生殖細胞腫瘤。因此，CAIS患者的睪丸有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，建議預(yù)防性切除隱睪[1,4]。然而，過早切除隱睪會導(dǎo)致患者雌激素缺乏，不利于青春期骨骼生長和女性第二性征的發(fā)育。因此，隱睪切除時機尚有爭議，目前推薦在青春期后一旦身高與乳房發(fā)育成熟即可行隱睪切除，但如在青春期前發(fā)現(xiàn)睪丸惡變傾向則需及時切除[1,5]。本研究中的2例患者就診時身高已達成年女性身高，乳房已發(fā)育成熟，因此切除睪丸時機適宜。因患者睪丸可位于腹盆腔、腹股溝管或大陰唇等睪丸下降途徑中的任何部位，腹腔內(nèi)的睪丸切除可選擇腹腔鏡下切除，如進入腹腔后未發(fā)現(xiàn)性腺，應(yīng)考慮性腺是否位于腹股溝管內(nèi)口處，可沿圓韌帶進行探查，或嘗試牽拉通入腹股溝管內(nèi)的韌帶，往往能夠找到發(fā)育不良的睪丸；腹股溝或大陰唇內(nèi)的睪丸可行腹股溝管探查術(shù)或在疝修補術(shù)中切除，必要時可聯(lián)合使用腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)前盆腔MRI檢查比超聲檢查更具優(yōu)勢，可以進一步明確隱睪的位置。本研究中的2例患者均無明顯腹股溝包塊或疝，高度可疑睪丸位于腹腔內(nèi)，故予盆腔MRI檢查，發(fā)現(xiàn)隱睪位于雙側(cè)髂外血管旁，病例1患者超聲檢查提示始基子宮，但MRI顯示并無子宮。因此，術(shù)前盆腔MRI檢查有更好的評估和定位作用，并且為手術(shù)路徑和方式的選擇提供了更準確的依據(jù)。

圖2 病例2患者右側(cè)隱睪

CAIS患者睪丸切除后需長期補充雌激素以維持女性第二性征，并防止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。雌激素有促進骨骺端閉合的作用，故不宜過早補充[5]。本研究中的2例患者身高已達成年女性，不存在使用過早的問題，因此術(shù)后即開始補充雌激素。術(shù)后隨訪2年，第二性征維持良好，但骨量仍低于同年齡正常標準，后續(xù)治療應(yīng)重視鈣劑的補充。CAIS患者雖無子宮，無生育功能，但本研究中的2例患者陰道長度超過5 cm，成年后可以有性生活，可用陰莖假體頂入法加長陰道長度，無需人工造穴、陰道成形。此外，由于生理的缺陷，CAIS患者可能存在悲觀、抑郁、焦慮、孤獨等負面情緒，因此需要關(guān)注患者的心理治療，必要時需提供適當?shù)男睦碜稍儭?/p>