正常體質(zhì)量指數(shù)的多囊卵巢綜合征與胰島素抵抗相關(guān)的危險因素分析

于婧璐，侯麗輝，孫淼，王穎

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其主要的臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥或臨床高雄激素體征、稀發(fā)排卵或無排卵以及卵巢多囊樣改變。PCOS具有高度異質(zhì)性，影響多種人體機能，可導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥、代謝綜合征等糖脂代謝紊亂相關(guān)并發(fā)癥。IR是PCOS主要的臨床表現(xiàn)之一，肥胖是誘發(fā)IR的主要因素，但是瘦型PCOS中有30%的患者出現(xiàn)IR[1]。所以，肥胖不是PCOS患者并發(fā)IR的必要致病因素。此項研究分析正常體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的PCOS患者伴或不伴IR的臨床特征、性激素以及糖脂代謝水平的差異性，分析正常BMI的PCOS患者臨床特征和生化水平與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMAIR）的相關(guān)性，探討正常BMI的PCOS發(fā)生IR的影響因素，為預(yù)防和治療PCOS提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月—2019年5月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診的PCOS患者。根據(jù)中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組所劃分的正常、超重、肥胖的BMI界限[2]，正常BMI為18.5～23.9 kg/m2，超重和肥胖的BMI分別為24.0～27.9 kg/m2和≥28.0 kg/m2，選取正常BMI的PCOS患者共203例。根據(jù)HOMA-IR參考標(biāo)準(zhǔn)，將患者劃分為2組，HOMA-IR≥2.69為PCOS伴IR組（IR組，50例）；HOMAIR＜2.69為對照組（153例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]：①稀發(fā)排卵和（或）無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③超聲提示卵巢呈多囊樣改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 mL。具備以上3項中的2項，并排除其他引起雄激素過多的相關(guān)疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。IR的診斷指標(biāo)[4]：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μIU/mL）/22.5，HOMA-IR≥2.69即為IR。

1.3 臨床特征以及生化指標(biāo) ①臨床特征：年齡、腰圍（WC）、臀圍（HC）、腰臀比（WHR）=WC/HC；②性激素水平：所有患者于月經(jīng)周期第3～5天采靜脈血測量黃體生成素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），計算LH/FSH；③脂代謝指標(biāo)：所有患者禁食水8 h以上，于次日上午8：00—9：00測量空腹三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）；④糖代謝指標(biāo)：囑患者禁食水8 h以上，于次日8：00—9：00空腹測量血糖（FPG）和胰島素（FINS）水平，采血后囑患者口服75 g葡萄糖（5 min內(nèi)服完），分別于服糖后30、60、120、180 min采血，測定血糖和胰島素水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SSPS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。定量資料呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q）]表示，組間比較應(yīng)用秩和檢驗。符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)分析，r或rs值0.00～0.30為不相關(guān)或相關(guān)性弱；0.30～0.60為低度相關(guān)；0.60～0.80為高度相關(guān)；0.80～1.00為相關(guān)性強[5]。危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床指征比較 2組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，IR組WC、HC、WHR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組臨床特征比較 （x±s）

2.2 2組性激素水平比較 IR組AND高于對照組，SHBG、FSH低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 2組糖代謝指標(biāo)比較 IR組FPG以及餐后60、120min血糖高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IR組FINS以及餐后30、60、120、180 min胰島素水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組脂代謝水平比較 2組TC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），IR組TG、LDL-C、UA水平高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 正常BMI的PCOS患者的臨床特征、性激素和脂代謝水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析 WC、HC、UA、TG與HOMA-IR呈低度正相關(guān)（r分別為0.430，0.425，rs分別為0.316和0.301，P＜0.05），SHBG、HDL-C與HOMA-IR呈低度負(fù)相關(guān)（rs=-0.358，r=-0.394，P＜0.05）。WHR、AND、LDL-C與HMA-IR呈弱正相關(guān)（r分別為0.270，0.185和0.251，P＜0.05），年齡、FSH、LH、LH/FSH、E2、T、DHEAS、TC與HOMA-IR無關(guān) （r分 別 為 -0.065，-0.121，0.038，0.047，0.018，0.098，-0.001和-0.006，P＞0.05）。

表2 2組性激素水平比較

表3 2組糖代謝指標(biāo)比較

表4 2組脂代謝水平比較

2.6 多因素Logistic回歸分析正常BMI的PCOS患者IR相關(guān)的影響因素 因變量為HOMA-IR（≥2.69為1，＜2.69為0），將與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量：WC、HC、WHR、AND、SHBG、TG、HDL-C、LDL-C、UA應(yīng)用逐步向前法分析。正常BMI的PCOS患者的WC（OR=1.108，95%CI：1.024～1.198，P＜0.05） 是其發(fā)生IR的危險因素，HDL-C（OR=0.068，95%CI：0.007～0.637，P＜0.05）是其發(fā)生IR的保護(hù)因素。見表5。

表5 正常BMI的PCOS患者發(fā)生IR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PCOS除了影響育齡期女性的生育功能外，還會引起一系列的代謝功能紊亂，其中與IR相關(guān)的代謝疾病發(fā)病率較高[6]。PCOS伴IR的患者多表現(xiàn)為肥胖，但正常BMI的PCOS伴IR的發(fā)病率約為30%[7]。本研究結(jié)果顯示，正常BMI的PCOS患者中有24.63%（50/203）伴IR。目前評估胰島素代謝的金標(biāo)準(zhǔn)是正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)，但是由于費用昂貴、操作復(fù)雜，所以在臨床上推廣受限。本研究應(yīng)用的方法是HOMA-IR的計算，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的方法，用于胰島素代謝的評估。由于正常BMI的PCOS也可以發(fā)生IR，所以無論患者胖瘦都應(yīng)進(jìn)行胰島素代謝的檢測，評估患者的糖脂代謝情況。

PCOS伴IR的患者多表現(xiàn)為腹型肥胖、高雄激素血癥以及SHBG水平的降低。本研究伴IR組的患者WC、HC、WHR水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IR組中AND水平升高，SHBG水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且WC、HC和SHBG與HOMA-IR有相關(guān)性。這表明正常BMI的PCOS伴IR患者雖然BMI正常，但存在脂肪分布異常，呈中心型分布。同時IR也可以影響AND和SHBG在血清中的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組患者相比，IR組患者有較為明顯的雄激素紊亂；正常BMI的PCOS伴IR患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的脂代謝紊亂情況，與不伴IR的患者相比TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。正常BMI的PCOS伴IR的患者增加了患心腦血管的風(fēng)險，這與高金金等[8]的研究一致。這可能是由于IR患者脂肪細(xì)胞上的胰島素受體敏感性降低，抗脂解作用受到抑制，導(dǎo)致脂代謝異常。IR不僅可以影響PCOS患者的糖脂代謝，也可以影響腎臟的代謝，IR對UA水平有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，這個觀點在高海杰等[9]的研究中已得到證實。本研究結(jié)果也顯示，正常BMI的PCOS患者中，伴IR的PCOS患者UA水平高于不伴IR患者，UA與HOMA-IR有相關(guān)性。本研究的研究對象為正常BMI的PCOS患者，結(jié)論集中于正常BMI的PCOS的臨床表現(xiàn)，為今后瘦型PCOS患者的診斷和治療提供較為可靠的依據(jù)。

2007年美國糖尿病協(xié)會頒布的《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》指出，PCOS是誘發(fā)2型糖尿病的危險因素，獨立于肥胖和遺傳因素[10]。瘦型的PCOS患者也可出現(xiàn)糖耐量減低和2型糖尿病，其中IR是血糖受損的重要環(huán)節(jié)。本研究觀察血糖、胰島素代謝情況，IR組的PCOS患者FPG，120min血糖水平，F(xiàn)INS，30、60、120、180min胰島素水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這可能是由于IR組患者胰島素分泌功能處于代償階段，雖然胰島素水平的升高能抑制血清中葡糖糖的水平，但胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和產(chǎn)生的代謝能力降低，所以與對照組患者相比，F(xiàn)PG和120 min血糖水平較高。

本研究結(jié)果顯示，WC水平升高和HDL-C水平的降低是正常BMI的PCOS患者發(fā)生IR的危險因素。其發(fā)生機制可能是由于PCOS患者脂肪分布形態(tài)表現(xiàn)為四肢脂肪含量較低，腰腹部脂肪含量多的中心型肥胖形態(tài)[1]。由于脂肪大量堆積于腹部，致使內(nèi)臟脂肪增多，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的異常堆積可能導(dǎo)致脂質(zhì)毒性，引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。其特征是過量的游離脂肪酸（FFA）沉積在異常位置，如肝臟和肌肉，過多的FFA抑制了胰島素的敏感性，降低了肝臟對胰島素的代謝功能，導(dǎo)致IR發(fā)生發(fā)展。同時，HDL-C是心腦血管疾病的防御脂蛋白，HDL-C水平降低，引起體內(nèi)脂質(zhì)堆積，多余的脂質(zhì)沉積于分泌胰島素的靶向器官，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，形成IR。因此，WC作為評估中心肥胖的指標(biāo)，WC水平升高增加了正常BMI的PCOS患者誘發(fā)IR的風(fēng)險。HDL-C是IR的保護(hù)因素，HDL-C水平的降低則增加患IR的風(fēng)險。

綜上，IR是PCOS主要的病理表現(xiàn)和誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂的重要環(huán)節(jié)。正常BMI的PCOS伴IR的患者表現(xiàn)出較為嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂和較高的雄激素水平。因此，明確正常BMI的PCOS患者的糖脂代謝情況是PCOS診斷過程中的重要一步，應(yīng)避免漏診，延誤病情，影響PCOS患者的治療。對于正常BMI的PCOS患者，WC水平的升高以及HDL-C水平的降低可以增加患IR的危險。所以，觀察PCOS患者的脂肪分布情況和測量WC值可以作為一個參考因素應(yīng)用到正常BMI的PCOS伴IR患者的診療過程中。