絕經(jīng)泌尿生殖綜合征治療方法的研究進(jìn)展

劉霜雪，李琰華

絕經(jīng)泌尿生殖綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）指與雌激素和其他性激素減少相關(guān)的癥狀和體征的集合，涉及外陰、陰道、尿道和膀胱的變化，主要的臨床表現(xiàn)包括外生殖器、泌尿系統(tǒng)以及性三方面，如陰道干燥、瘙癢、尿路感染、性交困難等［1］。有研究顯示，超過(guò)50%的女性會(huì)在一生中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)GSM 癥狀［2］，同時(shí)考慮到有一部分人因?yàn)樾詫擂位驅(qū)ζ湔J(rèn)識(shí)不足未去就診，因此GSM 患病率極有可能被低估。本文圍繞圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期女性GSM 的治療方法進(jìn)行分析，為全科醫(yī)生對(duì)GSM 的早期干預(yù)、診療方案、健康管理提供理論依據(jù)，也為專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)該病將來(lái)的臨床研究方向提供新思路，旨在提高女性的生活質(zhì)量和幸福度。

1 藥物療法

1.1 絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT） 國(guó)內(nèi)外絕經(jīng)協(xié)會(huì)均指出激素治療的時(shí)間窗為60 歲之前或絕經(jīng)后10 年內(nèi)，其風(fēng)險(xiǎn)取決于藥物類(lèi)型、劑量、使用時(shí)間、給藥途徑、啟動(dòng)時(shí)間和是否使用孕激素，需定期重新評(píng)估治療方案的益處和風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。本文基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和觀察性研究，歸納總結(jié)多種不同激素治療方案的安全性和有效性。

1.1.1 陰道雌激素制劑 對(duì)于GSM 癥狀不能通過(guò)非處方藥物治療緩解，且沒(méi)有全身激素治療的適應(yīng)證時(shí)，推薦使用小劑量陰道局部雌激素治療［3-4］，目前有乳膏、環(huán)狀、嵌入物或片劑等多種劑型。經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，使用遠(yuǎn)低于由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的常規(guī)劑量的雌二醇或雌三醇陰道制劑（15～50 μg/d）也能顯著降低陰道pH值和改善性功能，且無(wú)不良反應(yīng)［5-7］。BIEHL等［8］進(jìn)行的Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇軟膠囊（TX-004HR）有效劑量最低可至4 μg。以上研究結(jié)果均支持使用盡可能低劑量的陰道雌激素制劑緩解GSM 癥狀，也為那些擔(dān)憂雌激素暴露安全性或有雌激素使用禁忌證的患者提供參考。

1.1.2 系統(tǒng)性MHT 對(duì)于GSM 合并明顯全身癥狀者推薦進(jìn)行系統(tǒng)性MHT，經(jīng)皮和口服是兩種常見(jiàn)方式［3-4，9］。但最新研究表明較低劑量的經(jīng)皮雌激素可能是一種更好的給藥方式，降低了冠心病、卒中和心血管死亡率［10］。另外，針對(duì)有子宮的女性，推薦雌孕激素聯(lián)合治療（estrogen-progestogen therapy，EPT）［3］，而且通過(guò)E3N 隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，相比合成孕激素，微?；S體酮對(duì)乳房的增殖效應(yīng)較低，不會(huì)增加乳腺癌的患病率［11］。對(duì)于無(wú)子宮的女性，可單用雌激素治療［3-4］。另外GENG 等［12］通過(guò)臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MHT 可重塑陰道微生物的組成，使乳酸菌豐度顯著增加，這對(duì)GSM 的臨床治療具有極其重要的意義。

1.1.3 復(fù)方激素 目前還有一種生物等效性復(fù)方激素治療，可以組合多種激素（如雌二醇、雌三醇、脫氫表雄酮、黃體酮等），但臨床醫(yī)生只有在患者因成分過(guò)敏或不能耐受FDA所批準(zhǔn)的治療方案時(shí)才考慮使用復(fù)方激素。有證據(jù)表明復(fù)方激素會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的患病率增加［13］。因此復(fù)方激素治療存在一定的安全問(wèn)題，仍需要行進(jìn)一步研究。

1.2 組織選擇性雌激素復(fù)合物 組織選擇性雌激素復(fù)合物由結(jié)合雌激素（conjugated equine estrogens，CEE）和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑巴多昔芬（Bazedoxifene，BZA）組成，不含孕激素成分。一項(xiàng)為期12 周的多中心臨床試驗(yàn)將CEE/BZA用于治療有一種或多種中至重度外陰、陰道萎縮（vulvovaginal atrophy，VVA）癥狀和陰道pH 值>5.0 的絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)CEE/BZA 能顯著改善陰道細(xì)胞學(xué)，降低陰道pH 值，有效緩解VVA 癥狀［14］。另外還有多項(xiàng)研究根據(jù)該試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出：VVA 癥狀與性功能呈近似線性關(guān)系，CEE/BZA 在緩解VVA癥狀的同時(shí)可顯著改善性功能［15］，且在不同種族人群的療效和安全性上無(wú)顯著性差異［16］。因此對(duì)于不能耐受孕激素不良反應(yīng)的女性來(lái)說(shuō)可以從CEE/BZA 聯(lián)合配方中受益。

1.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM） SERM 具有組織特異性，可表現(xiàn)為激動(dòng)或拮抗作用。目前奧培米芬已被FDA 和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療由GSM 引起的中至重度的性功能障礙或出現(xiàn)VVA癥狀但不適合接受局部激素治療的絕經(jīng)后女性［17］。藥效學(xué)證明奧培米芬對(duì)陰道上皮有雌激素樣作用，可顯著改善陰道黏膜形態(tài)，緩解性交困難［18］，并可預(yù)防絕經(jīng)后的尿路感染［19］，也可能是VVA 合并膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的潛在治療方案［20］，且在乳腺組織中不會(huì)產(chǎn)生雌激素效應(yīng)，對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用為中性或微乎其微［18］，具有良好的耐受性和安全性。但是目前仍有必要進(jìn)行包括高?；颊咴趦?nèi)的大樣本長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究，以便更好地闡明奧培米芬的安全性。

1.4 陰道內(nèi)脫氫表雄酮 根據(jù)人體內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制可知，由腎上腺生成的脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是女性絕經(jīng)后性激素的唯一來(lái)源［21］。目前，陰道內(nèi)DHEA（普拉睪酮，6.5 mg/d）已被FDA 批準(zhǔn)用于治療GSM 的中至重度性交困難［22］。有一項(xiàng)3 期臨床試驗(yàn)表明受試者連續(xù)12 周每天陰道內(nèi)使用DHEA 后，可顯著降低陰道pH 值，改善陰道細(xì)胞學(xué)，緩解陰道干燥和性交困難［23］。且SAUER 等［24］分析得出DHEA 的療效與陰道雌激素制劑相當(dāng)。另外，由于DHEA 轉(zhuǎn)化具有細(xì)胞和組織特異性，不會(huì)引起血清激素水平的顯著變化［21］，可推測(cè)其潛在風(fēng)險(xiǎn)比局部雌激素制劑相對(duì)更小一些。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅6%的女性出現(xiàn)由于體溫使藥物融化而產(chǎn)生陰道分泌物的不良反應(yīng)［23］，表明這種治療具有很高的受益風(fēng)險(xiǎn)比。

1.5 陰道內(nèi)催產(chǎn)素凝膠 GHORBANI 等［25］在最新的Meta 分析中指出陰道內(nèi)催產(chǎn)素凝膠可改善陰道細(xì)胞學(xué)和主觀癥狀，且未明顯改變子宮內(nèi)膜厚度。陰道內(nèi)催產(chǎn)素凝膠的作用機(jī)制主要為催產(chǎn)素是通過(guò)時(shí)間和劑量依賴(lài)的方式刺激陰道細(xì)胞增殖［26］，其長(zhǎng)期有效性和安全性仍待驗(yàn)證。

1.6 陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑 北美絕經(jīng)協(xié)會(huì)建議將陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑作為GSM 的一線治療，可減少GSM 的日常不適癥狀及提高性行為的舒適度［9］。有研究發(fā)現(xiàn)一些常見(jiàn)的陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑產(chǎn)品可以抑制致病性大腸埃希菌的生長(zhǎng)，而對(duì)潛在的保護(hù)性卷曲乳桿菌的生長(zhǎng)抑制作用較弱［27］，這一作用機(jī)制也許可以在一定程度上促進(jìn)陰道健康。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，高滲性潤(rùn)滑劑對(duì)陰道上皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)炎性遞質(zhì)異常分泌和屏障破壞作用［28］。因此，POTTER 等［29］已明確提出使用陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑時(shí)應(yīng)選擇pH 值（約為3.5，范圍為3～5）和滲透壓（約為380 mOsmol/kg，范圍為200～600 mOsmol/kg）與陰道分泌物盡可能接近的產(chǎn)品，以減少內(nèi)皮刺激和不良反應(yīng)，且產(chǎn)品中不應(yīng)含有對(duì)羥基苯甲酸酯、氯己定和聚季銨鹽-15，因?yàn)榇祟?lèi)防腐劑可能會(huì)使陰道菌群失衡。

1.7 植物雌激素（phytoestrogens，PE） PE 是具有雌激素活性的化合物，可來(lái)源于大豆、葛根、亞麻籽、茴香等植物，主要可分為3 類(lèi)激素：異黃酮、木酚素和香豆雌酚。目前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)最多的是異黃酮，但有關(guān)異黃酮是否能改善GSM癥狀的觀點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議。CARMIGNANI 等［30］采用口服方法，發(fā)現(xiàn)異黃酮能緩解陰道干燥，但不能改善陰道萎縮。而SUWANVESH 等［31］發(fā)現(xiàn)6%葛根凝膠陰道涂擦?xí)r還能提高陰道成熟指數(shù)，說(shuō)明局部使用異黃酮也許可以對(duì)陰道發(fā)揮雌激素樣作用。然而，SRITONCHAI 等［32］采用5%葛根凝膠外用時(shí)發(fā)現(xiàn)異黃酮只在恢復(fù)陰道正常菌群方面表現(xiàn)出顯著的雌激素樣作用，但并不能緩解癥狀。因此，根據(jù)這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以推測(cè)PE 對(duì)GSM 的療效可能是以劑量-效應(yīng)方式產(chǎn)生，對(duì)陰道萎縮的作用因類(lèi)型和給藥方式的不同而不同；另外考慮到每一項(xiàng)試驗(yàn)研究方法不同、樣本量不同等多種因素，且癥狀緩解程度是一種主觀結(jié)果，受個(gè)體因素影響較大，目前關(guān)于PE 療效和機(jī)制尚不能得到一個(gè)明確結(jié)論。

2 物理治療

2.1 基于能量的經(jīng)陰道療法 近幾年，有3 種基于能量的經(jīng)陰道療法被提出應(yīng)用于GSM 的治療，分別是微消融點(diǎn)陣式CO2激光、非消融鉺激光（Er:YAG）和射頻。目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)揭示了上述療法在不同女性人群中的益處，包括對(duì)激素治療有禁忌證或有婦科腫瘤病史的女性［33-38］。

在激光治療和陰道雌激素制劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)激光與局部雌激素的療效相當(dāng)，且比激素治療能產(chǎn)生更加持久的效果（至少持續(xù)6～12 個(gè)月）［39-41］。這是因?yàn)橐欢ǔ潭鹊臒崮艹练e在陰道壁上，可刺激上皮細(xì)胞增殖、新生血管和膠原形成，陰道組織學(xué)得到改善，是熱能對(duì)黏膜組織的即時(shí)修復(fù)反應(yīng)［42-43］。另外ATHANASIOU 等［44］發(fā)現(xiàn)激光治療也能改善陰道微生態(tài)系統(tǒng)，恢復(fù)陰道健康，而B(niǎo)ECORPI 等［45］發(fā)現(xiàn)GSM 癥狀的減輕主要與陰道炎性和調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子表達(dá)的顯著變化有關(guān)，使陰道上皮處于高度重塑狀態(tài)，而未見(jiàn)陰道菌群的明顯變化。因此目前激光治療的作用機(jī)制尚無(wú)明確結(jié)論，還需要進(jìn)一步研究。另外有試驗(yàn)證明CO2激光治療的療效可能是以劑量-效應(yīng)方式產(chǎn)生的［46］，與功率無(wú)明顯相關(guān)性［47-48］。根據(jù)不同類(lèi)型的能量療法接受常規(guī)療程的3～6 次治療后，其療效均可持續(xù)12 個(gè)月［36，49-50］，而額外療程可以進(jìn)一步提高無(wú)癥狀率［46］。

目前，基于能量的經(jīng)陰道療法在GSM 治療中顯示出極好的前景，但也有4 例臨床試驗(yàn)報(bào)告了相關(guān)并發(fā)癥，如纖維化、瘢痕形成、粘連和穿透損傷［51］。根據(jù)現(xiàn)有研究，支持CO2激光的證據(jù)似乎最多，其次是鉺激光，最少的是射頻，但尚不能定論誰(shuí)優(yōu)誰(shuí)劣，還需要設(shè)計(jì)更縝密的對(duì)照研究比較各種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)，進(jìn)一步調(diào)查激光或射頻對(duì)GSM 的潛在益處、危害和有效性。

2.2 盆底肌訓(xùn)練（pelvic floor muscle training，PFMT） 絕經(jīng)和衰老會(huì)直接或間接影響盆底?。╬elvic floor muscle，PFM），而PFM 功能障礙的增加也有可能導(dǎo)致GSM 患病率增加［52］。PFMT 是一種旨在增加盆底肌力量、耐力、柔韌性的訓(xùn)練［53］?，F(xiàn)已有單臂可行性研究和個(gè)案報(bào)告了經(jīng)PFMT 治療后，GSM 癥狀和對(duì)日常生活質(zhì)量、性功能的影響可顯著減少，證明了PFMT 是一種改善GSM 的潛在干預(yù)措施［54-55］。

2.3 調(diào)整生活方式 調(diào)整生活方式是指在管理相關(guān)健康問(wèn)題時(shí)應(yīng)用干預(yù)措施，例如，選擇健康飲食、定期參加體育活動(dòng)和戒煙。以上生活方式的改變可以用于治療盆底功能障礙，既可以與其他療法結(jié)合使用，也可以作為單獨(dú)療法使用［53］。這是一種相對(duì)低成本、非侵入性且無(wú)明顯危害性的干預(yù)方案，全科醫(yī)生可以個(gè)體化地為每一位患有GSM 的女性制定有針對(duì)性的生活方式調(diào)整計(jì)劃。

3 新方向

3.1 維生素E 陰道栓 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、單盲的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示維生素E 陰道栓可以替代雌激素乳膏來(lái)緩解GSM 的陰道萎縮癥狀［56］。不過(guò)由于數(shù)據(jù)有限暫不推薦用于臨床，但其可以成為一個(gè)新的研究方向。

3.2 Monurelle 生物陰道凝膠（ZP-025） Monurelle 生物陰道凝膠是一種含有濃度為2.3%的純化牛初乳的凝膠，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)其能顯著改善陰道血流動(dòng)力學(xué)，增加陰道上皮厚度，對(duì)陰道黏膜有潤(rùn)滑作用［57］。目前也有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明ZP-025 是治療絕經(jīng)后女性VVA 的有效方法，可改善性生活和泌尿系統(tǒng)癥狀［58-59］。但在未來(lái)仍需要進(jìn)行大量研究驗(yàn)證這一結(jié)果。

3.3 微脂和納米脂肪移植 近年一項(xiàng)微脂和納米脂肪移植技術(shù)被提出用于再生外陰陰道區(qū)，恢復(fù)大陰唇的外觀和功能，旨在增加陰道健康指數(shù)（vaginal health index，VHI），改善陰道萎縮、性方面相關(guān)問(wèn)題。已有臨床結(jié)果表明在移植后，VHI和女性性窘迫量表修訂版評(píng)分與基線相比均有明顯提升，并在治療后的第18 個(gè)月隨訪中患者仍有受益，無(wú)不良事件發(fā)生［60］。目前此治療方法在GSM 治療中顯示出較好的前景，但需要進(jìn)行更多的研究來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。

4 結(jié)語(yǔ)

GSM 是一種慢性進(jìn)展性疾病，需要終身管理。全科醫(yī)生應(yīng)該重視此階段女性的生理變化，在問(wèn)診過(guò)程中積極主動(dòng)地詢(xún)問(wèn)相關(guān)癥狀，對(duì)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性進(jìn)行GSM 篩查和相關(guān)知識(shí)的普及，增加其對(duì)此方面的認(rèn)知，提高自我管理能力。另外在治療方面，以上各類(lèi)方法各有利弊，需綜合考慮患者整體健康狀態(tài)及個(gè)人意愿再做選擇。

現(xiàn)今，綜合目前絕大多數(shù)指南意見(jiàn)及本文檢索的治療方法提出，全科醫(yī)生在日常診療中對(duì)于尚無(wú)明顯GSM 癥狀的女性，可在絕經(jīng)前期就告知她們盆底肌在下一個(gè)階段將會(huì)發(fā)生的變化以及指出她們現(xiàn)在生活中存在哪些可控風(fēng)險(xiǎn)，然后可先選用保守治療的方式對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，鼓勵(lì)女性保持一個(gè)健康的生活方式和進(jìn)行PFMT，這也許可以降低GSM 的發(fā)病率或嚴(yán)重程度。而對(duì)于已出現(xiàn)輕度GSM 癥狀的女性，可推薦使用非激素類(lèi)的陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑緩解癥狀；當(dāng)出現(xiàn)使用非處方藥無(wú)效或中至重度癥狀時(shí)，可優(yōu)先選用極小劑量的陰道雌激素制劑；當(dāng)合并其他并發(fā)癥時(shí)，如血管舒縮癥狀等，再選用系統(tǒng)性MHT，且對(duì)于有子宮女性，更加推薦EPT 或CEE/BZA。另外，對(duì)于有激素禁忌證的女性，也可以嘗試使用奧培米芬和陰道內(nèi)DHEA，其不會(huì)引起血清激素水平的變化，且對(duì)乳腺或子宮內(nèi)膜無(wú)明顯刺激作用。

對(duì)于一些新興治療方法，如基于能量的經(jīng)陰道療法、微脂和納米脂肪移植等，相較于傳統(tǒng)的激素治療，其療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)久、適用人群更廣泛，具有良好的前景。另對(duì)于PE、陰道內(nèi)催產(chǎn)素凝膠、維生素E 陰道栓、Monurelle 生物陰道凝膠等治療方案，目前仍存在許多盲點(diǎn)，尚不推薦應(yīng)用于常規(guī)臨床治療。

作者貢獻(xiàn)：劉霜雪負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集及整理，論文的撰寫(xiě)、修訂及英文翻譯；劉霜雪、李琰華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李琰華對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。