嗜酸性粒細(xì)胞高低對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期是否應(yīng)用激素的指導(dǎo)價(jià)值

董紹臣，于鴻敏，趙冬梅，喬 華

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆性，進(jìn)行性氣流受限為特征的疾病，與肺組織對(duì)外界環(huán)境中的有害氣體及顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。COPD的肺內(nèi)炎性反應(yīng)主要以中性粒細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)為主，通過釋放如白三烯B4、IL-8、TNF-α等炎性介質(zhì),導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)發(fā)生，反復(fù)作用肺組織及氣道，引起肺氣腫及通氣功能障礙[1]。到2020年COPD將成為世界第三位死因疾病。嗜酸性粒細(xì)胞(Eosnophils，EOS)是白細(xì)胞分類之一，是血常規(guī)的常用指標(biāo)之一，主要參與機(jī)體過敏反應(yīng)及對(duì)寄生蟲的免疫反應(yīng)。有研究報(bào)道，嗜酸性粒細(xì)胞在部分COPD患者氣道炎性反應(yīng)中起重要作用[2]。臨床上常有COPD與哮喘合并存在，可能是嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞共同介導(dǎo)的重疊氣道炎性反應(yīng)有關(guān)[3]。本研究通過對(duì)COPD急性加重期患者血嗜酸性粒細(xì)胞是否增高并對(duì)激素治療反應(yīng)進(jìn)行觀察，以評(píng)價(jià)血嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)于激素治療的指導(dǎo)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2016-01至2017-10我院呼吸科住院的COPD急性加重期患者224例，男132例，女92例，平均(67.8±7.3)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合我國(guó)COPD診治指南(2013年修訂版)[6]；(2)COPD急性加重期；(3)呼吸道癥狀超過日常變異范圍，并持續(xù)惡化，需改變藥物治療方案。短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多(膿性或黏液膿性痰)，并伴有發(fā)熱等炎性反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎；(2)肺惡性腫瘤，過敏性疾??；(3)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高性疾病，嚴(yán)重心血管疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全及全身性疾病者。收集患者性別、年齡、合并癥、CAT評(píng)分等一般資料。

1.2 方法

1.2.1 外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè) 清晨抽取患者靜脈血2 ml，放置BD EDTA靜脈真空一次性血常規(guī)采血管中，然后在2 h內(nèi)應(yīng)用邁瑞B(yǎng)C-6900全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(由我院檢驗(yàn)科測(cè)定)進(jìn)行檢測(cè)分析，記錄每位患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞比率。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 所有患者均使用德國(guó)MS-DIFFUSION耶格(Jaeger)肺功能儀進(jìn)行肺功能檢測(cè)，由我院肺功能室專業(yè)技師完成。檢測(cè)前錄入患者年齡、身高和體重等生理參數(shù)，測(cè)定并記錄患者的用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)，得出1秒率(FEV1/FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%占預(yù)計(jì)值)。常規(guī)肺功能檢測(cè)后，患者吸入定量萬(wàn)托林氣霧劑400 ug，休息 15 min后再次進(jìn)行上述指標(biāo)測(cè)定。

1.2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鰷y(cè)定 抽取患者橈動(dòng)脈或肱動(dòng)脈血 2 ml，采用OPTI CCA血?dú)夥治鰞x進(jìn)行檢測(cè)，30 min內(nèi)將待檢測(cè)樣品放入動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x，測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.2.4 一氧化氮呼氣試驗(yàn)(FENO) 應(yīng)用納庫(kù)倫NO分析儀進(jìn)行檢測(cè)?；颊呤紫缺M力呼出肺內(nèi)氣體后含住過濾器，用力吸氣5 s，囑患者以平穩(wěn)的氣流速度(50 ml/s)將肺內(nèi)氣體排出，維持10 s，90 s后讀取數(shù)值。

1.3 分組及監(jiān)測(cè)指標(biāo) 入選合格患者，根據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞測(cè)定值，根據(jù)文獻(xiàn)[5，6]，將血EOS界值定為2%，EOS%≥2%為EOS增高，EOS%<2%為EOS正常，根據(jù)EOS是否增高分為EOS增高組及EOS正常組，再根據(jù)是否應(yīng)用激素治療，分為激素治療組和非激素治療組。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。所有入選患者治療前完善血常規(guī)，血?dú)夥治?，肺功能，一氧化氮呼氣試?yàn)，CAT評(píng)分。給予吸氧，抗炎，平喘、化痰等一般治療。激素治療組給予甲強(qiáng)龍40 mg， 1次/d,靜滴5 d； 布地奈德2 mg，3次/d,霧化吸入7 d,出院后改為布地奈德福莫特羅160 μg, 2次/d,霧化吸入繼續(xù)治療。非激素治療組不應(yīng)用激素治療。經(jīng)上述治療后1周復(fù)查4組患者EOS%，F(xiàn)ENO數(shù)值及評(píng)估CAT評(píng)分；記錄每位患者的住院時(shí)間，進(jìn)一步計(jì)算各組平均住院時(shí)間；對(duì)4組患者出院3個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪，計(jì)算4組患者再住院率。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況對(duì)比 4組患者年齡、性別、肺功能、血?dú)夥治?、白?xì)胞總數(shù)、血紅蛋白及血小板進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.2 治療前后FENO,住院時(shí)間、CAT評(píng)分及血EOS比率對(duì)比 (1)4組FENO治療前后數(shù)據(jù)對(duì)比，治療前1組、3組FENO 水平均高于2組、4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，1組與3組、2組與4組FENO水平相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后1組FENO下降明顯，與其他3組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。(2)CAT評(píng)分： 4組患者治療后CAT評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)；但1組較其他3組下降更明顯(P<0.05)。其余3組治療后 CAT 評(píng)分值組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)血EOS比率：治療前1組、3組EOS水平均高于2組、4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后1組EOS水平明顯低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)住院時(shí)間3個(gè)月再住院率：4組患者住院時(shí)間對(duì)比，1組住院時(shí)間明顯短于其他3組，且隨訪3個(gè)月再住院率，1組也明顯低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

項(xiàng)目1組(n=45)2組(n=40)3組(n=60)4組(n=79)P年齡(歲)68±7.267±6.568±7.867±7.20.36性別 男(n;%)28(62.2)24(60.0)36(60.0)44(55.7)0.30合并癥 冠心病(n;%)15(33.3)16(40.0)24(40.0)29(36.8)0.43 高血壓(n;%)12(25.0)8(20.0)15(26.7)19(26.3)0.15 糖尿病(n;%)32(66.7)24(60.0)36(60.0)48(63.2)0.12肺功能 FEV1/FCV(%)53.2±5.655.3±3.456.2±4.552.8±5.60.24 FEV1(%)57.4±3.856.8±4.257.5±4.556.2±3.80.12血?dú)夥治?PH7.34±1.17.36±1.27.39±1.37.41±1.80.08 PCO2(mmHg)53.5±7.652.8±6.953.8±5.955.3±7.20.21 PO2(mmHg)67.5±8.968.1±7.269.2±8.665.9±5.80.14血分析 WBC(109/L)7.9±4.78.1±5.37.9±3.88.5±5.70.25 HB(g/L)132±12.6128±14.7131±10.5125±11.50.13 PLT(109/L)145±21.2148±19.9154±18.9147±20.40.65

注：FEV1/FVC： 1秒率占肺功能比值；FEV1% ：1秒率占預(yù)計(jì)值比；PCO2：二氧化碳分壓；PO2：氧分壓；WBC：白細(xì)胞總數(shù)；HB：血紅蛋白；PLT ：血小板。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。

組別 FeNO(ppb)治療前治療后住院時(shí)間(d)CAT評(píng)分治療前治療后血EOS(%)治療前治療后1組68.1±28.632.0±15.3①②7.5±1.3②32.0±3.022.4±1.1①②6.1±3.2 2.6±1.1①②2組41.0±10.538.±12.2①10.5±1.831.4±4.127.4±2.1①0.9±0.10.6±0.2①3組69.0±12.562.2±10.3①9.8±1.233.3±2.229.2±2.4①6.7±2.86.3±2.34①4組35.3±11.232.1±10.5①12.3±1.532.1±2.028.1±1.0①0.8±0.20.8±0.1①

注：FENO： 呼出氣一氧化氮測(cè)定；EOS： 血嗜酸性粒細(xì)胞。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。與治療前比較，①P<0.05；與其他3組對(duì)比，②P<0.05

2.3 3個(gè)月再住院率 隨訪3個(gè)月，4組再住院率分別為，4例(8.3%)，16例(40.0%)，32例(53.3%)，33例(42.1%)，1組再住院率最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

COPD是一種以進(jìn)行性、不可逆氣流受限為特征的可防可治的疾病，但發(fā)病率、致殘率及病死率都較高。慢性炎性反應(yīng)、蛋白酶抗蛋白酶失衡及氧化應(yīng)激是COPD發(fā)病的三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，三者相互作用形成COPD的典型病理改變。參與炎性反應(yīng)的巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，激活的炎性反應(yīng)細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，其中包括白三烯B4，白介素-8，INF-α，白介素-6及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等，這些炎性介質(zhì)可以破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，從而引起黏液高分泌導(dǎo)致COPD、纖毛運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)、小氣道的反復(fù)炎性反應(yīng)、纖維化及管腔內(nèi)滲出、氣流受限和氣體陷閉，從而導(dǎo)致肺過度充氣、氣體交換異常、肺動(dòng)脈高壓和肺心病。因此，炎性細(xì)胞及其分泌的炎性介質(zhì)在COPD的行程過程中其重要作用。

既往研究顯示，在COPD患者的氣道活檢中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高及肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)等改變[8,9]，也提示嗜酸性粒細(xì)胞在COPD的發(fā)病過程中具有重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞作為白細(xì)胞亞類的一種，其起源于骨髓造血干細(xì)胞，經(jīng)過單向嗜酸性祖細(xì)胞階段，在相關(guān)生成素誘導(dǎo)下逐步分化，因胞質(zhì)內(nèi)充滿粗大的是酸性顆粒，所以稱為嗜酸性粒細(xì)胞，是血分析的一個(gè)重要指標(biāo)。近年來國(guó)內(nèi)外研究顯示嗜酸性粒細(xì)胞升高的COPD患者，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)敏感，可以顯著減少COPD患者急性加重次數(shù)，并可以明顯縮短住院時(shí)間，且嗜酸性粒細(xì)胞可以作為判斷COPD預(yù)后的一種生物學(xué)指標(biāo)[10，11]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，合并高嗜酸性粒細(xì)胞的COPD患者對(duì)ICS/LABA治療效果明顯優(yōu)于嗜酸性粒細(xì)胞正常的COPD患者[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在4組COPD急性加重期的患者中，其性別構(gòu)成比、年齡、血?dú)夥治觥⒎喂δ芗安l(fā)癥等一般資料方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。根據(jù)患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高與否及是否激素治療進(jìn)行分組后，觀察4組對(duì)是否應(yīng)用激素治療的反應(yīng)，第1組及第3組均為EOS增高組，而且EOS升高組的FENO的水平明顯高于EOS正常組，也提示EOS增高組患者氣道炎性反應(yīng)以嗜酸性粒細(xì)胞為主。通過對(duì)4組患者不同的治療后觀察，發(fā)現(xiàn)1組無論是近期CAT評(píng)分，還是治療后EOS計(jì)數(shù)，均較其余3組明顯下降。并且1組住院時(shí)間及遠(yuǎn)期3個(gè)月的再住院率均明顯低于其他3組。而第2組及第4組均為EOS正常組，發(fā)現(xiàn)加用激素治療效果并不顯著，也說明EOS正常的患者對(duì)激素治療反應(yīng)差。以上觀察結(jié)果顯示EOS計(jì)數(shù)在COPD急性加重期指導(dǎo)激素治療方面均有一定意義。

綜上所述，嗜酸性粒細(xì)胞作為血分析的常用指標(biāo)之一，具有檢測(cè)方便，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，便于在基層醫(yī)院開展。本研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞在COPD治療方面具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，可以用于指導(dǎo)激素應(yīng)用，因此，嗜酸性粒細(xì)胞在COPD個(gè)體化治療方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，存在一定的局限性，以后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞在COPD治療中的指導(dǎo)價(jià)值。