連續(xù)性血液凈化中阿加曲班與枸櫞酸鈉的抗凝效果及安全性比較

張 鑫，張文博，李 瑩，李 浩，劉媛媛，霍延紅

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重癥急、慢性腎衰竭常用的治療技術(shù)，近年來(lái)更拓展到重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在糾正水電解質(zhì)紊亂、恢復(fù)酸堿平衡、維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、改善內(nèi)環(huán)境、糾正體液超負(fù)荷等方面均發(fā)揮著重要的作用。CRRT作為一種體外循環(huán)技術(shù)，需要有效的抗凝方式以保證治療的順利進(jìn)行。常用的抗凝劑有肝素、低分子肝素、枸櫞酸鈉、阿加曲班等。阿加曲班作為一種精氨酸衍生物，可通過(guò)與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合從而滅活凝血酶，達(dá)到抗凝效果，其優(yōu)勢(shì)主要有半衰期短、作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ、治療劑量下對(duì)血小板無(wú)影響[1]。枸櫞酸鈉的作用機(jī)制主要為通過(guò)螯合體外循環(huán)中的鈣離子，降低體外血清鈣離子濃度，從而阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，達(dá)到抗凝效果，再通過(guò)在回路補(bǔ)充鈣離子，將抗凝效應(yīng)限制在體外[2]。本研究對(duì)兩者在CRRT治療中的抗凝有效性及安全性進(jìn)行觀察和比較，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院腎臟病科2018-09至2019-05行CRRT治療的132例患者，隨機(jī)分為阿加曲班組60例，枸櫞酸鈉組72例。阿加曲班組男39例，女21例，平均年齡(66.19±8.20)歲，平均治療時(shí)間(9.92±1.92) h；枸櫞酸鈉組男46例，女26例，平均年齡(68.46±10.33)歲，平均治療時(shí)間(10.21±1.89) h。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性或慢性腎功能不全，需要進(jìn)行CRRT的患者；(2)年齡18～75歲；(3)近期無(wú)手術(shù)史及器官組織無(wú)活動(dòng)性出血；(4)患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝功能不全(血總膽紅素≥25.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常值2倍)；(2)圍術(shù)期，近期有活動(dòng)性出血者；(3)對(duì)阿加曲班和枸櫞酸鈉過(guò)敏者；(4)孕婦及哺乳期婦女。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 CRRT方法 所有患者均使用Diapact型 CRRT機(jī)、原裝CRRT管路及一次性使用血液凈化濾器L型均由德國(guó)貝朗公司生產(chǎn)并提供。采用CVVH治療模式，血液濾過(guò)置換液為常規(guī)基礎(chǔ)液(成都青山利康藥業(yè)生產(chǎn)， 4000 ml/袋)，采取前稀釋模式，置換液流量2000 ml/h。根據(jù)患者血液酸堿程度給予5%碳酸氫鈉溶液(石家莊四藥有限公司生產(chǎn)，250 ml/袋)靜脈端壺入。

1.2.2 抗凝方法 (1)阿加曲班組：阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，10 mg/20 ml)按體重首劑200 μg/kg靜推，追加1.5～2 μg/(kg·min)微量泵持續(xù)泵入，治療結(jié)束前30 min停止泵入。上機(jī)10 min后管路靜脈端采血監(jiān)測(cè)活化凝血酶時(shí)間(activated clotting time，ACT)值，此后每2 h測(cè)量管路靜脈端ACT值，維持ACT 220～250 s，根據(jù)ACT情況調(diào)整阿加曲班泵速。(2)枸櫞酸鈉組：4%枸櫞酸鈉(四川南格爾生物科技有限公司生產(chǎn)，8 g/200 ml)245 ml/h于出血口輸液泵泵入，10%葡萄糖酸鈣(濟(jì)南利民制藥有限公司生產(chǎn)，1 g/10 ml)15 ml/h于回血口微量泵持續(xù)泵入。上機(jī)10 min根據(jù)管路靜脈端血鈣離子濃度調(diào)整枸櫞酸鈉泵速，上機(jī)2 h根據(jù)體內(nèi)血鈣離子濃度調(diào)整10%葡萄糖酸鈣泵速。此后每2～4 h復(fù)查體內(nèi)外血清鈣離子濃度以調(diào)整抗凝劑量。

1.3 觀察指標(biāo) (1)阿加曲班組監(jiān)測(cè)體內(nèi)ACT，枸櫞酸鈉組除監(jiān)測(cè)體內(nèi)ACT外，還需監(jiān)測(cè)體內(nèi)外血清游離鈣，維持體外游離鈣水平0.2～0.4 mmol/L，體內(nèi)游離鈣水平1.0～1.2 mmol/L。(2)血常規(guī)指標(biāo)，如血紅蛋白水平(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)，血生化指標(biāo)血肌酐(Scr)，以及尿素下降率(urea reduction rate，URR)。(3)透析器及管路凝血情況，按0～Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定：0級(jí)，透析器無(wú)凝血或少量纖維絲凝血；Ⅰ級(jí)，透析器<10%纖維絲凝血；Ⅱ級(jí)，透析器約50%纖維絲凝血；Ⅲ級(jí)，透析器大部分凝血或透析中壓力明顯升高需要更換濾器。(4)觀察患者透析結(jié)束后24 h內(nèi)組織器官出血情況，包括鼻黏膜、眼球結(jié)膜、牙齦、穿刺部位、消化道、腦血管等。

2 結(jié) 果

2.1 抗凝指標(biāo)的監(jiān)測(cè) 兩組透析前ACT均在正常范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；阿加曲班組ACT5 min、2 h和4 h均顯著升高，與透析前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，透析1 h后ACT下降，與透析前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；枸櫞酸鈉組透析4 h和透析后ACT均無(wú)明顯變化，和治療前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸鈉組透析前、透析中15 min、2 h、4 h，透析后體內(nèi)游離鈣均無(wú)明顯變化；透析中15 min、2 h、4 h體外游離鈣均低于同時(shí)間體內(nèi)游離鈣水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 透析相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組透析前血紅蛋白、血小板、血肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療后血紅蛋白及血小板較治療前均無(wú)明顯變化，血肌酐水平顯著下降，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與阿加曲班組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。兩組URR值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)例數(shù)透析前透析5 min透析2 h透析4 h透析結(jié)束后1 h阿加曲班組60ACT(s)103.28±21.57215.78±34.22①227.23±20.57①225.12±21.22①110.33±17.97枸櫞酸鈉組72 ACT(s)98.76±25.22- - 97.22±24.87②101.23±22.26 體內(nèi)游離鈣(mmol/L)1.29±0.281.21±0.311.22±0.331.25±0.261.26±0.27 體外游離鈣(mmol/L)-0.35±0.11③0.30±0.09③0.29±0.13③-

注：與透析前比較，①P<0.05；與阿加曲班組比較，②P<0.05；與透析前體內(nèi)游離鈣比較，③P<0.05

2.3 管路凝血及出血比較 阿加曲班組出現(xiàn)Ⅲ級(jí)凝血1例，Ⅱ級(jí)凝血3例，Ⅰ級(jí)凝血6例；枸櫞酸鈉組無(wú)Ⅲ級(jí)凝血，Ⅱ級(jí)凝血1例，Ⅰ級(jí)凝血7例；兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿加曲班組有1例透析中出現(xiàn)少量牙齦出血，下機(jī)后自行停止出血，枸櫞酸鈉組無(wú)出血事件，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

組別例數(shù)血紅蛋白(g/L)治療前治療后血小板(×109 /L)治療前治療后血清肌酐(umol/L)治療前治療后URR(%)阿加曲班組6099.67±20.2494.28±24.54217.13±87.83225.33±81.62458.76±216.85197.79±49.23①57.23±6.75枸櫞酸鈉組7295.78±21.3293.91±22.35209.87±79.12216.45±83.24469.00±201.92188.48±41.87①②59.12±5.22

注：與治療前比較，①P<0.05；與阿加曲班組比較,②P<0.05

表3 兩組行CRRT治療的患者透析器及管路凝血情況及出血事件 (n;%)

3 討 論

抗凝治療是血液凈化的重要組成部分，目前主流的抗凝方式主要有普通肝素、低分子肝素、枸櫞酸鈉、阿加曲班。肝素和低分子肝素可抑制多個(gè)凝血途徑，具備較強(qiáng)的抗凝作用，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦相對(duì)較高[3]。且肝素和低分子肝素是通過(guò)結(jié)合體內(nèi)的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而發(fā)揮效用，在AT-Ⅲ活性低于50%的患者中抗凝效果不佳，同時(shí)，肝素類制劑還可以誘發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia， HIT)[4]，這些都限制了其在CRRT中的應(yīng)用。

阿加曲班是一種合成精氨酸衍生物，可直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合后滅活凝血酶，還可以抑制纖維蛋白的形成和血小板聚集，通過(guò)多種途徑達(dá)到抗凝效果[5]。靜脈給藥5～10 min即可發(fā)揮抗凝效用，且半衰期短，易通過(guò)肝臟代謝?！?010版血液凈化操作標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》指出：臨床上存在明確的活動(dòng)性出血性疾病或明顯的出血傾向或血漿APTT、凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值明顯延長(zhǎng)的患者、合并HIT或AT-Ⅲ活性在50%以下的患者，可以選擇阿加曲班作為抗凝劑[6]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦，對(duì)于沒(méi)有嚴(yán)重肝衰竭的HIT的CRRT患者，可使用阿加曲班抗凝[7]。在臨床監(jiān)測(cè)方面，阿加曲班與活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time， APTT)和ACT相關(guān)性良好，可以用其來(lái)監(jiān)測(cè)抗凝效果[8]。枸櫞酸鈉可與血液中的鈣離子螯合，從管路動(dòng)脈段給予枸櫞酸鈉即可在管路中產(chǎn)生抗凝效應(yīng)，使體內(nèi)鈣離子濃度維持在正常范圍，從而恢復(fù)正常的凝血功能，避免了全身抗凝，不會(huì)增加全身出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。2012年KDIGO指南推薦，局部枸櫞酸抗凝為無(wú)枸櫞酸抗凝緊急的急性腎損傷患者行CRRT治療時(shí)的抗凝首選[10]。枸櫞酸螯合物屬于小分子物質(zhì)，可通過(guò)透析清除一部分，剩余的枸櫞酸鈣可在肝臟、腎臟及骨骼肌中代謝，嚴(yán)重肝功能異常、低氧血癥、體循環(huán)灌注不足的患者慎用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班組ACT值在透析前屬于正常范圍，透析5 min后明顯上升，提示阿加曲班起效較快。透析過(guò)程中一直穩(wěn)定在200～250 s，透析通路順暢，說(shuō)明用ACT可反映阿加曲班抗凝活性。同時(shí)ACT的升高提示阿加曲班有全身抗凝作用，在有活動(dòng)性出血的患者中應(yīng)用可能受限。透析后1 h ACT值已經(jīng)下降至透析前水平，提示阿加曲班代謝較快。枸櫞酸鈉組透析前、透析中、透析后ACT均無(wú)明顯變化。提示枸櫞酸鈉作為一種體外抗凝藥，且不影響體內(nèi)凝血功能，對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)或伴有活動(dòng)性出血如消化道出血、腦出血、產(chǎn)后出血的患者，枸櫞酸鈉應(yīng)作為首選抗凝藥[12]。實(shí)際臨床應(yīng)用中無(wú)需監(jiān)測(cè)ACT及其他凝血指標(biāo)。

枸櫞酸鈉組透析中體外游離鈣水平明顯低于同時(shí)間體內(nèi)游離鈣水平，從透析管路動(dòng)脈端輸注的枸櫞酸鈉結(jié)合血液中游離鈣，使體外鈣離子降低從而達(dá)到抗凝效果，而靜脈端回血口及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖酸鈣到體內(nèi)，可維持透析期間體內(nèi)的游離鈣水平正常。臨床應(yīng)用時(shí)需間斷監(jiān)測(cè)體內(nèi)外游離鈣水平，從而調(diào)整枸櫞酸鈉和鈣劑的用量。而阿加曲班不影響鈣離子水平而產(chǎn)生抗凝作用，實(shí)際臨床應(yīng)用中無(wú)需監(jiān)測(cè)鈣離子水平。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組透析后SCr較透析前明顯下降，URR值均大于50%，提示兩者透析效果良好，治療效果基本相同。兩組患者透析前后Hb、PLT均無(wú)明顯變化，提示兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，也未出現(xiàn)血小板減少等并發(fā)癥，與兩者的作用機(jī)制與肝素制劑不同有關(guān)，也與文獻(xiàn)[13]報(bào)道相一致。另外，在透析器及管路凝血方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者抗凝均有效，療效基本相同。阿加曲班組有1例透析中出現(xiàn)少量牙齦出血，下機(jī)后自行停止出血，枸櫞酸鈉組無(wú)出血事件，證明對(duì)無(wú)活動(dòng)性出血患者中應(yīng)用是安全的。近年來(lái)有研究表明，在肝功能異常的患者中，通過(guò)減少枸櫞酸鈉用量，縮短治療時(shí)間，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)有無(wú)枸櫞酸蓄積的前提下，仍可使用枸櫞酸鈉抗凝[14]。而阿加曲班在肝功能異常的患者中半衰期可以延長(zhǎng)4倍以上，應(yīng)避免使用或減量使用[15]。

總之，本研究表明，對(duì)無(wú)活動(dòng)性出血的患者，阿加曲班和枸櫞酸鈉均為有效而安全的抗凝劑，均可以達(dá)到較好的抗凝及治療效果。下一步還需大樣本的研究進(jìn)一步進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)的證實(shí)。