幽門螺桿菌感染與非酒精性脂肪肝對2型糖尿病患者糖脂代謝的影響

田利華，薛亞男，涂 強

1.秦皇島軍工醫(yī)院綜合內(nèi)科，河北秦皇島 066000；2.河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北秦皇島 066000

幽門螺桿菌(Hp)感染可引起胃炎、消化性潰瘍，消除Hp感染可作為胃癌一級預(yù)防措施[1]。有研究表明，Hp感染患者早期可能有胰島素分泌受損，這可能會增加2型糖尿病(T2DM)的風(fēng)險，且Hp感染可導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生[2]。非酒精性脂肪性肝(NAFLD)是一種復(fù)雜的疾病，受遺傳和環(huán)境因素的影響。有研究表明，NAFLD患者糖脂代謝指標(biāo)、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)較單純肥胖者水平升高[3]。目前文獻(xiàn)尚少見同時存在Hp感染并患有NAFLD和T2DM關(guān)系的報道。本文通過對同時存在NAFLD與Hp感染的T2DM人群糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行觀察，旨在探討T2DM人群中Hp感染、NAFLD和T2DM的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2018年1月在河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的179例T2DM患者作為研究對象，根據(jù)是否合并NAFLD及是否有Hp感染分為4組，Ⅰ組：T2DM合并NAFLD及Hp感染，65例；Ⅱ組：T2DM合并NAFLD，41例；Ⅲ組：T2DM合并Hp感染，43例；Ⅳ組：T2DM未合并NAFLD及無Hp感染，30例。本研究得到河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM，且患者使用降糖藥物治療(胰島素和/或口服降糖藥物)；(2)未使用任何特殊口服藥物導(dǎo)致脂肪肝，無急性心腦血管等疾病，無尿路感染及近期無使用腎毒性藥物史；(3)無長期使用抗菌藥物、鉍劑和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等藥物史；(4)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 克/周(男)，<70 克/周(女)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、甲狀腺功能減退、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病者；(2)有惡性腫瘤病史者；(3)有糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲狀態(tài)、急性感染等急性病變者。

1.3方法

1.3.1資料收集及實驗室檢查 對所有研究對象入院當(dāng)日采集病史，測量血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、身高、體質(zhì)量和腰圍；在最后一次進(jìn)食12 h后，次日清晨空腹采集血液和尿液標(biāo)本，測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、肌酐(Cr)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿酸(UA)、空腹胰島素(Fins)(未使用胰島素者)、空腹C肽，測量尿清蛋白肌酐比(ACR)。

1.3.2非酒精性脂肪性肝病診斷[4](1)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋。(2)影像學(xué)診斷：具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的2項者可診斷為彌漫性脂肪肝，①肝臟近場回聲彌漫性增強“明亮肝”，回聲強于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。

1.3.3Hp檢測 禁食12 h后采用北京海德潤醫(yī)藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的13C-尿素呼氣試驗藥盒和北京賽爾福知心科技有限公司SHB-300013C呼氣分析儀檢測Hp，診斷標(biāo)準(zhǔn)為超級準(zhǔn)值≥4為陽性，視為Hp感染，<4為陰性。進(jìn)行13C-尿素呼氣試驗檢測Hp前必須停用PPI至少2周，停用抗菌藥物、鉍劑和某些具有抗菌作用的中藥至少4周。

2 結(jié) 果

2.14組患者一般資料及實驗室指標(biāo)比較 見表1。與Ⅳ組比較，Ⅰ組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍(男性與女性)、DBP、空腹C肽、AST、TC、TG、LDL-C水平均升高，糖尿病病程較短，Ⅱ組BMI、腰圍(女性)、ALT、AST、TG、空腹C肽水平均升高，糖尿病病程較短，HDL-C(女性)水平降低，Ⅲ組糖尿病病程較短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與Ⅰ組比較，Ⅲ組患者BMI、腰圍(男性)、DBP、TG、Fins、空腹C肽、UA水平均降低，HDL-C(女性)水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而其他指標(biāo)4組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2NAFLD及Hp感染的影響因素 分別以NAFLD、Hp感染作為因變量，以年齡、糖尿病病程、空腹C肽、BMI、腰圍、SBP、DBP、ALT、AST、Cr、UA、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、FPG作為自變量進(jìn)行二元Logistic向前逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、TC、TG、LDL-C是T2DM患者合并NAFLD的獨立危險因素(OR=1.267、0.342、2.501、5.862，P<0.05)，見表2；TC是T2DM患者合并Hp感染的獨立危險因素，回歸系數(shù)(β)=0.383，Wald=6.645，OR=1.467，P=0.039，95%CI=1.962)。

表1 4組患者一般資料及實驗室指標(biāo)比較

組別nDBP[M(P25～P75),mmHg]FPG(x±s,mmol/L)HbA1c[M(P25～P75),%]未使用胰島素者Fins[M(P25～P75),μIU]空腹C肽[M(P25～P75),ng/mL]AST[M(P25～P75),U/L]ALT[M(P25～P75),U/L]Ⅰ組6580.00(70.00～90.00)#12.66±3.829.40(8.60～11.05)10.35(6.18～15.55)1.95(1.39～2.84)#19.00(15.00～29.00)#21.00(16.00～36.00)Ⅱ組4180.00(70.00～81.00)12.59±9.749.50(8.05～10.90)10.92(8.75～14.10)1.98(1.41～2.96)#17.00(15.00～26.00)#18.00(12.00～29.00)#Ⅲ組4378.00(70.00～80.00)*12.32±4.3110.00(8.30～11.70)8.10(3.80～11.54)*1.38(1.01～2.12)*20.00(17.50～30.50)24.00(18.50～45.50)Ⅳ組3080.00(70.00～82.00)11.15±3.128.65(7.70～9.98)6.49(6.00～10.25)1.63(1.06～2.01)15.50(13.00～19.00)16.00(11.25～21.25)H/F/χ23.3321.1341.1792.7775.2263.3772.796P0.0210.3370.3190.0460.0020.0200.042

組別nTC(x±s,mmol/L)TG[M(P25～P75),mmol/L]LDL-C(x±s,mmol/L)HDL-C[M(P25～P75),mmol/L]男女Ⅰ組654.65±1.12#2.19(1.63～3.76)#2.70±0.93#0.89(0.77～1.03)0.89(0.80～1.03)Ⅱ組414.27±1.151.74(1.15～2.99)#2.41±0.960.84(0.79～1.01)0.86(0.68～1.08)#Ⅲ組434.32±1.011.46(1.02～2.04)*2.50±0.800.98(0.85～1.16)1.13(0.84～1.40)*Ⅳ組303.84±0.871.15(0.92～1.73)2.13±0.611.04(0.83～1.16)0.99(0.85～1.429)H/F/χ24.1847.4543.0800.7293.656P0.007<0.0010.0290.5370.017

續(xù)表1 4組患者一般資料及實驗室指標(biāo)比較

注：與Ⅳ組比較，#P<0.05；與Ⅰ組比較，*P<0.05。

表2 T2DM合并NAFLD的Logistic回歸分析

3 討 論

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，導(dǎo)致肥胖發(fā)生率明顯增加，也導(dǎo)致NAFLD發(fā)病率明顯增加，在全球范圍內(nèi)已成為廣泛危害健康的慢性疾病。近年研究證明，NAFLD患者通常代謝紊亂，與中心性肥胖、胰島素抵抗和血脂異常有關(guān)，與T2DM緊密伴隨[5]。在中國成人中NAFLD患病率為6%～27%[6]，在T2DM患者中NAFLD患病率為57%～80%[7]。

本研究NAFLD在T2DM人群中發(fā)病率為59.2%，Hp感染在T2DM人群中發(fā)病率為60.3%，表明NAFLD及Hp感染在T2DM人群中發(fā)生率相似，而同時患NAFLD與有Hp感染者65例，其比例為36.3%。在T2DM人群中，同時患有NAFLD與Hp感染者BMI、腰圍等指標(biāo)升高，表明這類人群更易發(fā)生超重或肥胖；TC、TG、LDL-C等脂代謝指標(biāo)水平升高，出現(xiàn)糖脂代謝紊亂的時間早，表明這類患者糖脂代謝紊亂較嚴(yán)重。

二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、TC、TG、LDL-C是T2DM患者合并NAFLD的獨立危險因素(OR=1.267、0.342、2.501、5.862)。BMI是目前評價超重或肥胖的標(biāo)準(zhǔn)之一，超重或肥胖與T2DM、動脈粥樣硬化、NAFLD關(guān)系密切，超重或肥胖患者體內(nèi)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞增加，這些免疫細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，增加超重或肥胖患者胰島素抵抗風(fēng)險[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，在初診的T2DM患者中超重或肥胖可增加T2DM合并NAFLD的風(fēng)險[9]。過多的脂質(zhì)沉積，尤其是TG，是NAFLD形成和發(fā)展的先決條件；高三酰甘油血癥患者游離脂肪酸增多，使胰島素與胰島素作用受體結(jié)合減少，胰島素作用效率降低，導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生，高胰島素血癥和胰島素抵抗又促進(jìn)肝臟合成TG和極低密度脂蛋白，當(dāng)肝中合成TG的速度超過了分泌TG入血的速度時，便出現(xiàn)肝中TG堆積，參與形成脂肪肝；T2DM與NAFLD相互影響，NAFLD導(dǎo)致T2DM患者的糖脂代謝紊亂更為嚴(yán)重，T2DM加速NAFLD的進(jìn)展[10]。

最近研究結(jié)果表明，Hp感染不僅與消化系統(tǒng)疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等相關(guān)，還與心腦血管疾病、結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病等胃腸道以外疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Hp感染會影響腸道菌群[11]，導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝異常，認(rèn)為Hp感染與NAFLD、胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)[12]。

1996年芬蘭的研究者首次提到Hp感染與血脂代謝的關(guān)系，在冠心病人群中，Hp感染者TG水平明顯高于Hp陰性者，而HDL-C水平則低于Hp陰性者。有研究證明，Hp感染可能會導(dǎo)致血清TG、TC、LDL-C水平升高和HDL-C水平降低[13]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著Hp感染程度加重，患者血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平及TC、TG、LDL-C水平逐漸升高[14]。推測Hp感染影響患者體內(nèi)炎性反應(yīng)可能通過促使外周血單核細(xì)胞及黏膜固有淋巴細(xì)胞增生，從而誘導(dǎo)Th分化為Th2型細(xì)胞，而在參與黏膜表面的過敏反應(yīng)和免疫應(yīng)答時，Th2型細(xì)胞可分泌IL-6，導(dǎo)致機體IL-6水平升高；Hp影響患者體內(nèi)脂代謝可能通過Hp攜帶的脂多糖刺激多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，其中炎癥因子占大多數(shù)，大量炎癥因子釋放可抑制脂蛋白酶降解，分離脂質(zhì)與組織，造成血液中TC、TG、LDL-C水平升高。本研究結(jié)果顯示，TC是T2DM患者合并Hp感染的獨立危險因素(OR=1.467，P<0.05)。

綜上所述，NAFLD與Hp感染均會影響血脂代謝及血糖代謝，加劇T2DM患者糖脂代謝紊亂。因此，有必要進(jìn)行大量縱向隨訪研究，在T2DM人群中積極控制NAFLD的危險因素、開展Hp普查工作,從而為臨床早期監(jiān)測、預(yù)防和治療T2DM及其相關(guān)疾病提供有效措施。