赤芍活性成分抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

馬云飛 李光達(dá) 李琦瑋 曹可心 于明薇 王笑民

摘 要 目的：綜述中藥赤芍活性成分抗腫瘤的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“赤芍”“活性成分”“腫瘤”“作用機(jī)制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等為中英文關(guān)鍵詞，在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2009年1月-2019年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)赤芍活性成分抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)近100篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。赤芍活性成分對(duì)于肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、腸癌、肝癌、骨肉瘤等腫瘤細(xì)胞均具有廣泛的抑制作用，其主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖/侵襲和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多耐藥性、抑制血管生成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。但是，當(dāng)前赤芍抗腫瘤研究多以體外研究為主，并不能充分闡釋赤芍活性成分的抗腫瘤作用機(jī)制;此外，活性成分也多局限于皂苷類。建議可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，構(gòu)建藥材成分與疾病靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，挖掘重要靶點(diǎn)及相關(guān)分子通路，并通過體內(nèi)外研究進(jìn)一步明確赤芍及其有效成分抗腫瘤的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用赤芍及相應(yīng)成分治療腫瘤提供可靠的理論依據(jù)和科學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 赤芍;活性成分;抗腫瘤;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

赤芍（Paeoniae Radix Rubra）為毛茛科植物赤芍（Paeonia lactiflora Pall.）或川赤芍（P. veitchii Lynch）的干燥根，味苦，性微寒，歸肝經(jīng)，在《神農(nóng)本草經(jīng)》和歷代醫(yī)籍文獻(xiàn)中均有記載，是我國(guó)常用的傳統(tǒng)中藥材，具有清熱涼血、活血祛瘀的功效[1]。相關(guān)研究表明，赤芍的主要成分為芍藥苷、芍藥醇、有機(jī)酸、揮發(fā)油及糖類等[1-3];其藥理作用廣泛，在保肝[4]、抗炎[5]、抗腫瘤[6]、保護(hù)心血管系統(tǒng)[7]、抗血小板[8]、抗血管生成[9]、抗糖尿病[10]等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多項(xiàng)研究均證實(shí)赤芍及其有效成分具有很好的抗腫瘤作用[11-15]。為總結(jié)國(guó)內(nèi)外近10年赤芍抗腫瘤作用的研究進(jìn)展，筆者以“赤芍”“活性成分”“腫瘤”“作用機(jī)制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等為中英文關(guān)鍵詞，在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2009年1月-2019年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)近100篇，其中有效文獻(xiàn)41篇?，F(xiàn)對(duì)赤芍活性成分抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以期為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要特征之一，細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。其中，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（Cyclin）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）以及原癌基因c-myc、抑癌基因p53、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）等對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控至關(guān)重要[11-15]。細(xì)胞周期阻滯可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)周期延長(zhǎng)，增殖速度減慢。腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的重要特征之一就是細(xì)胞的無限增殖，因此抑制這種無限增殖是治療惡性腫瘤的關(guān)鍵。細(xì)胞試驗(yàn)表明，赤芍活性成分能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，其對(duì)人肺腺癌H1299細(xì)胞[11]、慢性粒細(xì)胞性白血病 K562細(xì)胞[12]、腸癌HCT116細(xì)胞[13]、乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞[14]、子宮內(nèi)膜癌RL95-2細(xì)胞[15]等的抑制作用均呈現(xiàn)出一定的劑量或時(shí)間依賴性。Xu HY等[16]采用MTT 法測(cè)定細(xì)胞的增殖抑制率，發(fā)現(xiàn)赤芍總苷對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病K562細(xì)胞有明顯的抑制作用，其作用24 h后的半數(shù)抑制濃度（IC50）為（60.45±3.87）?g/mL;采用流式細(xì)胞技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷可增加K562細(xì)胞G0/G1期的數(shù)量，從而阻滯細(xì)胞周期。Zhang ZH等[17]研究表明，赤芍中的芍藥苷能降低脂多糖誘導(dǎo)的前列腺癌PC-3細(xì)胞中S期細(xì)胞的百分比，抑制CyclinD1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）和PCNA的表達(dá)，說明芍藥苷可能通過阻滯細(xì)胞周期和相應(yīng)蛋白的表達(dá)而阻礙脂多糖誘導(dǎo)的前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖。Yue M等[13]發(fā)現(xiàn)，用15、30 ?mol/L芍藥苷作用于腸癌HCT116細(xì)胞48 h后，其G0、G1期細(xì)胞比例分別為72.56%和83.77%，顯著大于對(duì)照組的53.48%（P<0.05），表明芍藥苷能顯著增加HCT116細(xì)胞G0、G1期細(xì)胞百分比，從而阻滯細(xì)胞周期。Zhang J等[15]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷對(duì)子宮內(nèi)膜癌RL95-2細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，可激活RL95-2細(xì)胞中p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，提示p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路可能在芍藥苷抑制RL95-2細(xì)胞增殖的過程中發(fā)揮了重要作用。

2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的生物過程，是通過各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、酶系統(tǒng)、信號(hào)通路以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等多因素交互作用來實(shí)現(xiàn)的。臨床上大多數(shù)腫瘤患者死于侵襲和轉(zhuǎn)移性疾病，而并非其原發(fā)性腫瘤，所以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力亦是治療惡性腫瘤的關(guān)鍵。王亞珍等[18]采用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell小室侵襲實(shí)驗(yàn)證實(shí)了赤芍總苷能顯著抑制黑色素瘤A375細(xì)胞的遷移和侵襲;同時(shí)，采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和Western boltting法檢測(cè)后顯示，與對(duì)照組比較，赤芍總苷組細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9蛋白和mRNA的表達(dá)均顯著減少，金屬蛋白酶組織抑制劑2（TIMP-2）蛋白和mRNA表達(dá)顯著上升（P<0.05），表明赤芍總苷可通過下調(diào)MMP-2、MMP-9，上調(diào)TIMP-2的表達(dá)來調(diào)節(jié)MMP-TIMP平衡，發(fā)揮抑制黑色素瘤細(xì)胞遷移和侵襲的作用。Zhang Q等[14]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能顯著抑制MMP-9在人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)Notch-1基因的表達(dá)，提示芍藥苷可能通過抑制Notch-1信號(hào)通路，從而抑制MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞的侵襲能力。Wang ZF等[19]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可通過上調(diào)胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中microRNA149的表達(dá)，抑制白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而抑制胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的侵襲和遷移能力，阻止胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞激活人胃癌AGS細(xì)胞的IL-6信號(hào)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）-MMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。EMT是上皮表型轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞表型的生物過程，在生理?xiàng)l件下，EMT在胚胎形成、器官發(fā)育和組織愈合等過程中具有重要作用;在病理?xiàng)l件下，尤其是在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中，EMT也可被激活[20]。Zhou Z等[21]研究顯示，芍藥苷在低氧條件可下通過抑制EMT來抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的遷移和侵襲，同時(shí)可抑制缺氧誘導(dǎo)的該細(xì)胞中磷酸化的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）以及低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)，即芍藥苷可能通過抑制HIF-1α表達(dá)以及調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路來預(yù)防低氧誘導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)生EMT。Zhang JW等[22]研究表明，芍藥苷可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，其機(jī)制可能與芍藥苷通過降低組蛋白去乙酰化酶2（HDAC-2）和波形蛋白（Vimentin）的表達(dá)以及增加上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)EMT過程有關(guān)。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由一系列相關(guān)基因調(diào)控的細(xì)胞自主有序死亡過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展常伴隨著促凋亡蛋白的表達(dá)抑制和凋亡抑制蛋白的異常表達(dá)激活，且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡是絕大多數(shù)抗腫瘤藥物最主要的作用機(jī)制。許惠玉等[23]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷可通過下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)以及提高凋亡Bax蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)肝癌K562細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能也與降低細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位及提高游離Ca2+水平有關(guān)。Hung JY等[24]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能與膜性Fas配體（mFasL）和可溶性Fas配體（sFasL）表達(dá)的增加、Fas/Fas配體（FasL）凋亡系統(tǒng)的激活有關(guān)。有研究將2 000 ?g/mL的芍藥苷作用于人宮頸癌HeLa細(xì)胞48 h后，發(fā)現(xiàn)其可通過下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)促凋亡基因Bax以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的表達(dá)來促進(jìn)HeLa細(xì)胞的凋亡[25]。Nie XH等[26]研究了芍藥苷對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的促凋亡機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，并且呈劑量、時(shí)間依賴性，其可能通過泛素-蛋白酶體途徑降解STAT3來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Yang N等[27]研究表明，芍藥苷能顯著降低人胰腺癌BXPC-3細(xì)胞中MMP-9和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的表達(dá)水平，從而通過抑制MMP-9和ERK信號(hào)通路來促進(jìn)BXPC-3細(xì)胞的凋亡。Li Y等[28]研究結(jié)果表明，芍藥苷可通過上調(diào)絲氨酸肽酶3（HTRA3）的表達(dá)來促進(jìn)胰腺癌Capan-1、MIAPaCa-2細(xì)胞的凋亡。Xu HY等[16]通過體內(nèi)外研究證實(shí)，赤芍總苷可以通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL以及上調(diào)Bax基因的表達(dá)來誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞性白血病K562細(xì)胞凋亡。該研究團(tuán)隊(duì)另外的研究結(jié)果顯示，赤芍總苷也可以通過調(diào)控Bcl-2和 Bax 的表達(dá)來促進(jìn)HepA肝癌小鼠腫瘤細(xì)胞的凋亡[29]。王亞珍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷可通過上調(diào)黑色素瘤A375細(xì)胞中Caspase-3、Fas及FasL的表達(dá)，降低 Bcl-2/Bax 比值來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

4 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

正常情況下，機(jī)體具有一系列免疫監(jiān)視機(jī)制，免疫系統(tǒng)可以清除有缺陷、死亡或凋亡的細(xì)胞，但仍難以阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，因此調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能是治療腫瘤的重要策略之一。Xu W等[6]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷能顯著抑制S180荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性，升高荷瘤小鼠血清IL-2、IL-4水平，提示赤芍總苷可能是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮體內(nèi)抗腫瘤作用的。華東等[31]開展的S180荷瘤小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷能促進(jìn)小鼠IL-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌，維持輔助性Ⅰ型T細(xì)胞（Th1）的優(yōu)勢(shì)應(yīng)答，同時(shí)上調(diào) IL-4 水平，以重建機(jī)體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。于曉紅等[32]觀察了赤芍總苷對(duì)荷瘤小鼠CD4+、CD8+表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)赤芍總苷能促進(jìn)小鼠體內(nèi)CD8+的表達(dá)，恢復(fù) CD4+/CD8+平衡，使之接近正常水平，糾正免疫紊亂狀態(tài)。許惠玉等[33]通過給荷瘤小鼠灌胃 240 mg/（kg·d）赤芍總苷來觀察藥物對(duì)荷瘤小鼠血清IL-10、IL-12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）含量和CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量的影響，發(fā)現(xiàn)赤芍總苷具有免疫增強(qiáng)作用，能減少荷瘤小鼠血清IL-10和TGF-β1的分泌，促進(jìn)IL-12的分泌，糾正體內(nèi)Th1/Th2 漂移現(xiàn)象，維持 Th1細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)狀態(tài);此外，赤芍總苷還可提高荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)，增強(qiáng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力和T淋巴細(xì)胞的增殖能力，調(diào)節(jié)CD4+/CD8+細(xì)胞的比例，逆轉(zhuǎn)化療后小鼠免疫的抑制狀態(tài)。

5 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）性

MDR是指腫瘤細(xì)胞在長(zhǎng)期接觸某種化療藥物后，不僅對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐藥，而且對(duì)其他結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制不同的化療藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞MDR與惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，是相當(dāng)一部分腫瘤患者化療失敗的主要原因之一[34]。有研究表明，芍藥苷可通過抑制NF-κB激活，下調(diào)目標(biāo)基因MDR1、Bcl-xl和Bcl-2的表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)耐長(zhǎng)春新堿人胃癌SGC79細(xì)胞的MDR[34]。陳儀坤等[35]通過觀察赤芍總苷對(duì)非小細(xì)胞肺癌模型大鼠耐藥基因表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷可抑制非小細(xì)胞肺癌大鼠MDR1、MRP及LRP基因mRNA的表達(dá)，從而減少耐藥蛋白的合成，提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性和敏感性，推測(cè)其可能為赤芍總苷逆轉(zhuǎn)MDR的機(jī)制。有研究證實(shí)，赤芍總苷可抑制人黑色素瘤A375細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)制為通過抑制MDR1、生存素（Survivin）、拓?fù)洚悩?gòu)酶2α（TOP2α）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）蛋白及mRNA的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)人黑色素瘤A375細(xì)胞MDR[36]。張立廣等[37]也發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷可抑制肺癌模型大鼠組織中耐藥基因MRP、MDR1編碼蛋白的表達(dá)，并呈劑量依賴性。

6 抑制血管生成

血管生成是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤組織中的新生血管可為細(xì)胞的增殖提供營(yíng)養(yǎng)來源，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞遷移的通道，因此抑制腫瘤血管的生成已成為當(dāng)前抗腫瘤的重要策略之一[38]。鄭振茹等[38]采用MTT法證實(shí)，赤芍總苷對(duì)人黑色素瘤A375細(xì)胞的增殖有顯著的抑制作用，并呈時(shí)間劑量依賴性;同時(shí)，RT-PCR、Western blotting檢測(cè)結(jié)果顯示，赤芍總苷可顯著抑制人黑色素瘤A375細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和促血管生成素2（Ang-2）蛋白及mRNA的表達(dá)，從而抑制黑色素瘤的血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。楊玉等[39]的研究結(jié)果也顯示，赤芍總苷可能是通過下調(diào)環(huán)氧合酶2（COX-2）和VEGF的表達(dá)來抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移的，且呈劑量依賴性。

7 其他

Hao J等[40]研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼聯(lián)合芍藥苷作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體3（ErbB3）高表達(dá)的胰腺癌BxPC-3 和 L3.6pl細(xì)胞時(shí)，與單獨(dú)用藥相比，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/MAPK/ERK和ErbB3/PI3K/Akt通路均被顯著抑制，表明芍藥苷可能增強(qiáng)了厄洛替尼對(duì)ErbB3受體高表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞的抑制作用。Wu Q等[41]研究發(fā)現(xiàn)，使用20、40 mg/（kg·d）的芍藥苷連續(xù)灌胃小鼠21 d，可顯著減少Lewis肺癌細(xì)胞移植瘤小鼠的肺轉(zhuǎn)移，降低小鼠體內(nèi)皮下移植瘤的M2巨噬細(xì)胞數(shù)量（與對(duì)照組比較，P<0.01），表明芍藥苷可通過減少巨噬細(xì)胞的數(shù)量來抑制Lewis肺癌細(xì)胞移植瘤的肺轉(zhuǎn)移。

8 結(jié)語

筆者通過查閱赤芍活性成分抗腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，赤芍活性成分對(duì)肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、腸癌、肝癌、骨肉瘤等腫瘤細(xì)胞均具有廣泛的抑制作用，其主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖/侵襲和遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR性、抑制血管生成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。但是，當(dāng)前這方面研究也存在著一些不足，比如大多研究以體外試驗(yàn)為主，并不能充分闡釋赤芍活性成分的抗腫瘤作用機(jī)制;此外，活性成分也多局限于皂苷類成分。在今后的研究中，建議可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，構(gòu)建藥物成分與疾病靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，挖掘重要靶點(diǎn)及相關(guān)分子通路，通過體內(nèi)外研究進(jìn)一步明確赤芍及其有效成分抗腫瘤的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用赤芍及相應(yīng)成分治療腫瘤提供可靠的理論依據(jù)和科學(xué)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-07-17 修回日期：2020-01-18）

（編輯：孫 冰）