經(jīng)方辨證對(duì)比抗組胺藥治療濕疹有效性和安全性的Meta分析

雷鳴 姚斌 劉瑞 王雯晶 胡艷君

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)方辨證對(duì)比抗組胺藥治療濕疹的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集經(jīng)方辨證（試驗(yàn)組）對(duì)比抗組胺藥（對(duì)照組）治療濕疹的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后采用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入19項(xiàng)RCT，共計(jì)1 829例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組濕熱蘊(yùn)膚型[OR=5.67，95%CI（3.44，9.33），P<0.000 01]、脾虛濕蘊(yùn)型[OR=4.23，95%CI（1.89，9.46），P=0.000 4]、血虛風(fēng)燥型[OR=3.57，95%CI（2.36，5.41），P<0.000 01]患者總有效率均顯著高于對(duì)照組。試驗(yàn)組濕熱蘊(yùn)膚型[OR=0.72，95%CI（0.21，2.41），P=0.59]、脾虛濕蘊(yùn)型[OR=0.31，95%CI（0.01，13.57），P=0.54]、血虛風(fēng)燥型[OR=1.08，95%CI（0.18，6.59），P=0.93]患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，試驗(yàn)組濕熱蘊(yùn)膚型患者腫瘤壞死因子α[SMD= -1.67，95%CI（-2.04，-1.31），P<0.000 01]、白細(xì)胞介素6[SMD=-1.53，95%CI（-1.88，-1.17），P<0.000 01]、白細(xì)胞介素8[SMD=-1.75，95%CI（-2.28，-1.21），P<0.000 01]水平均顯著低于對(duì)照組;CD4+水平[SMD=1.51，95%CI（-0.37，3.38），P=0.12]與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：經(jīng)方辨證治療濕疹的效果顯著優(yōu)于抗組胺藥治療，且安全性相當(dāng);龍膽瀉肝湯加減可顯著降低濕熱蘊(yùn)膚型患者的炎癥因子水平。

關(guān)鍵詞 經(jīng)方辨證;濕熱蘊(yùn)膚型;脾虛濕蘊(yùn)型;血虛風(fēng)燥型;抗組胺藥;濕疹;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of classical prescription versus antihistamines in the treatment of eczema. METHODS： Retrieved from CBM and CNKI， randomized controlled trials （RCTs） about classical prescription （trial group） versus antihistamines （control group） in the treatment of eczema were collected. The qualities of included literatures were evaluated by modified Jadad scale after literature screening and data extraction， and Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Totally 19 RCTs involving 1 829 patients were included. Meta-analysis showed that total response rate of patients with Shire Yunfu type [OR=5.67，95%CI（3.44，9.33），P<0.000 01]， Pixu Shiyun type [OR=4.23，95%CI（1.89，9.46），P=0.000 4]， Xuexu Fengzao type [OR=3.57，95%CI（2.36，5.41），P<0.000 01] in trial group were significantly higher than that of control group. There were no statistical differences in the incidence of ADR between patients with Shire Yunfu type [OR=0.72，95%CI（0.21，2.41），P=0.59]， Pixu Shiyun type [OR=0.31，95%CI（0.01，13.57），P=0.54]， Xuexu Fengzao type[OR=1.08，95%CI（0.18，6.59），P=0.93] in trial group and control group. After treatment， the levels of TNF-α [SMD=-1.67，95%CI（-2.04，-1.31），P<0.000 01]， IL-6 [SMD=-1.53，95%CI（-1.88，-1.17），P<0.000 01] and IL-8 [SMD=-1.75，95%CI（-2.28，-1.21），P<0.000 01] in patients with Shire Yunfu type in trial group were significantly lower than control group. There was no statistical significance in CD4+? levels [SMD=1.51，95%CI（-0.37，3.38），P=0.12] between Shire Yunfu type patients in trial group and control group. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of classical prescription in treatment of eczema is better than antihistamines， with similar safety. Modified Longdan xiegan decoction can significantly reduce the levels of inflammatory cytokines in patients with Shire Yunfu type.

KEYWORDS? ?Classical prescription; Shire Yunfu type; Pixu Shiyun type; Xuexu Fengzao type; Antihistamines; Eczema; Effectiveness; Safety; Meta-analysis

濕疹是一種發(fā)生于皮膚表皮以及真皮淺層的炎癥性皮膚疾病，按照病情發(fā)展可分為急性期、亞急性期和慢性期，其中急性期主要以丘疹、丘皰疹為主，具滲出傾向;若發(fā)展至慢性階段，則以苔蘚樣病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，且易反復(fù)發(fā)作[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，濕疹的病因可分為內(nèi)因和外因：內(nèi)因以慢性感染病變、內(nèi)分泌和代謝性病變、血液循環(huán)障礙病變、精神緊張、失眠等為主;外因包括食物、吸入物、干燥等環(huán)境因素以及各種化學(xué)物質(zhì)的刺激[2]。目前，對(duì)于濕疹的治療主要為抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素[2]，二者均具有緩解和控制疾病的作用。其中，抗組胺藥通過消除組胺引起的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮作用，部分藥物還具有抗膽堿和鎮(zhèn)靜止癢的作用，但存在嗜睡、困倦及尿潴留等副作用;糖皮質(zhì)激素具有降低毛細(xì)血管通透性、控制炎癥和減少滲出的作用，但長期使用易出現(xiàn)毛囊炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張等副作用，有依賴性，且易復(fù)發(fā)，故較少使用[3]。

濕疹屬中醫(yī)“濕瘡”“浸淫瘡”范疇，中醫(yī)認(rèn)為先天以稟賦不足為主，后天多與飲食、情緒、環(huán)境等因素有關(guān)，可根據(jù)患者的體質(zhì)和發(fā)病原因進(jìn)行辨證分型，并根據(jù)辨證分型結(jié)果選用經(jīng)方進(jìn)行對(duì)癥治療[1]。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，運(yùn)用經(jīng)方從風(fēng)、濕、熱三者的病理變化進(jìn)行辨證治療，具有療效持久、副作用較少等優(yōu)點(diǎn)，可達(dá)到標(biāo)本兼治、分型分治的效果，能體現(xiàn)中醫(yī)整體辨證治療的思維[1]，但存在起效慢的缺點(diǎn)[4-5]?；诨瘜W(xué)藥治療方案單一，且目前尚未有經(jīng)方辨證對(duì)比化學(xué)藥治療濕疹的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究對(duì)經(jīng)方辨證對(duì)比抗組胺藥治療濕疹的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文。

1.1.2 研究對(duì)象

患者均符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]、《中醫(yī)外科學(xué)》[1]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及證型標(biāo)準(zhǔn)，性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者根據(jù)中醫(yī)證型給予龍膽瀉肝湯加減或除濕胃苓湯加減或消風(fēng)散加減;對(duì)照組患者給予抗組胺藥治療，包括氯苯那敏（撲爾敏）、氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和地氯雷他定。

1.1.4 觀察指標(biāo)

①總有效率;②不良反應(yīng)發(fā)生率;③治療后腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平;④治療后白細(xì)胞介素6（IL-6）水平;⑤治療后IL-8水平;⑥治療后CD4+水平。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——臨床痊愈：臨床癥狀、體征積分減少率≥95%;顯效：臨床癥狀、體征積分減少率為60%～<95%;有效：臨床癥狀、體征積分減少率為30%～<60%;無效：臨床癥狀、體征積分減少率<30%[7]?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①采用其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn);②未公開發(fā)表的文獻(xiàn);③未設(shè)對(duì)照組或?qū)φ战M用藥不明確的文獻(xiàn);④試驗(yàn)設(shè)計(jì)不科學(xué)的文獻(xiàn);⑤個(gè)案、綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索詞為“濕疹”“龍膽瀉肝湯”“除濕胃苓湯”“消風(fēng)散”“臨床觀察”“隨機(jī)”。檢索時(shí)限均為2005年1月-2019年4月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如有分歧則與第3位評(píng)價(jià)者討論裁定。提取資料包括第一作者及發(fā)表年份以及患者例數(shù)、性別、年齡、病程、中醫(yī)證型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出情況;每項(xiàng)根據(jù)不恰當(dāng)（0分）、不清楚（1分）、恰當(dāng)（2分）分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95% CI表示。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性進(jìn)行敏感性分析;采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)37篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，閱讀文題和摘要，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)19篇[9-27]，共計(jì)1 829例患者，其中試驗(yàn)組970例，對(duì)照組859例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率

（1）濕熱蘊(yùn)膚型：有8項(xiàng)研究[9-15，17]報(bào)道了濕熱蘊(yùn)膚型患者的總有效率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=5.67，95%CI（3.44，9.33），P<0.000 01]。

（2）脾虛濕蘊(yùn)型：有3項(xiàng)研究[18-20]報(bào)道了脾虛濕蘊(yùn)型患者的總有效率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=4.23，95%CI（1.89，9.46），P=0.000 4]。

（3）血虛風(fēng)燥型：有7項(xiàng)研究[21-27]報(bào)道了血虛風(fēng)燥型患者的總有效率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.87，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=3.57，95%CI（2.36，5.41），P<0.000 01]。

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

（1）濕熱蘊(yùn)膚型：有4項(xiàng)研究[9-10，13，17]報(bào)道了濕熱蘊(yùn)膚型患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I 2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.72，95%CI（0.21，2.41），P=0.59]。

（2）脾虛濕蘊(yùn)型：有 2項(xiàng)研究[18-19]報(bào)道了脾虛濕蘊(yùn)型患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I 2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.31，95%CI（0.01，13.57），P=0.54]。

（3）血虛風(fēng)燥型：有4項(xiàng)研究[21-24]報(bào)道了血虛風(fēng)燥型患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.08，95%CI（0.18，6.59），P=0.93]。

2.2.3 其他相關(guān)指標(biāo)

兩組濕熱蘊(yùn)膚型患者治療后TNF-α、IL-6、IL-8及CD4+水平的Meta分析結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者TNF-α水平[SMD=-1.67，95%CI（-2.04， -1.31），P<0.000 01]、IL-6水平[SMD=-1.53，95%CI（-1.88， -1.17），P<0.000 01]、IL-8水平[SMD=-1.75，95%CI（-2.28，-1.21），P<0.000 01]均顯著低于對(duì)照組;兩組患者CD4+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.51，95%CI（-0.37，3.38），P=0.12]。脾虛濕蘊(yùn)型、血虛風(fēng)燥型患者上述指標(biāo)均未見報(bào)道。

2.3 敏感性分析

以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，按3種不同證型分別在分別剔除樣本量較小的高祁芳[12]、邢建軍[18]和饒飛[21]等的研究后，其兩組間合并效應(yīng)值差異結(jié)果均未發(fā)生明顯改變。濕熱蘊(yùn)膚型患者兩組間比較OR=5.39，95%CI（3.19，9.10），P<0.000 01;脾虛濕蘊(yùn)型患者兩組間比較OR=4.75，95%CI（2.04，11.06），P=0.000 3;血虛風(fēng)燥型患者兩組間比較OR=3.49，95%CI（2.28，5.33），P<0.000 01。這提示本研究結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性尚可。

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖8～圖10。由圖可知，3個(gè)倒漏斗圖的圖形分布均基本對(duì)稱，各研究散點(diǎn)亦在倒漏斗圖范圍內(nèi)，提示3種證型的研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

濕疹又稱為“濕瘡”，在清代《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》中的“浸淫瘡”項(xiàng)下便有其病因病機(jī)的相關(guān)記載[28]。風(fēng)濕熱之邪為急性期（屬中醫(yī)濕熱蘊(yùn)膚型）發(fā)病的主要病機(jī)，脾虛致濕邪戀體為亞急性期（屬中醫(yī)脾虛濕蘊(yùn)型）發(fā)病的主要病機(jī)，而慢性期（屬中醫(yī)血虛風(fēng)燥型）則為病久陰血耗損、血虛風(fēng)燥導(dǎo)致肌膚失養(yǎng)而為病[1]。

抗組胺藥分為第一代H1受體拮抗藥（氯苯那敏等）和第二代H1受體拮抗藥（氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀等），此類藥物具有鎮(zhèn)靜止癢的作用，可以有效阻斷“瘙癢→搔抓刺激→皮損加重→瘙癢→再搔抓”的惡性循環(huán)[29]，但停藥后易復(fù)發(fā)[10]。

龍膽瀉肝湯出于《醫(yī)方集解》[30]，該方可使肝膽實(shí)火得以瀉，下焦?jié)駸岬靡郧濉７街旋埬懖轂榫?，苦寒之性可瀉實(shí)火、清濕熱;桅子、黃芩為臣藥，可助君藥除濕瀉火;澤瀉、木通、車前子利濕清熱，生地、當(dāng)歸滋養(yǎng)陰血，防苦寒之品傷肝耗陰，同為佐藥;柴胡為引經(jīng)藥，甘草固護(hù)脾胃，共為使藥;全方諸藥針對(duì)濕、熱二邪，在清利之中配以滋養(yǎng)，清瀉之中兼以補(bǔ)護(hù)，火熱清降的同時(shí)，濕濁亦得以分清，可用于治療濕熱蘊(yùn)膚型濕疹。除濕胃苓湯出于《醫(yī)部全錄》[31]，該方善于清瀉脾肺二經(jīng)濕熱，由平胃散與五苓散加減而成，共奏健脾燥濕之效。方中蒼術(shù)可健脾、燥濕，應(yīng)“治濕不理脾，非其治也”之說，厚樸相伍于蒼術(shù)，可行氣化濕使脾氣得健，共為君藥;陳皮芳香、醒脾和胃，澤瀉、茯苓、豬苓三藥淡滲利濕，白術(shù)通陽化水，滑石通淋，可利于濕邪的祛除，桅子可使三焦?jié)駸岬靡郧謇?，同為臣?肉桂溫脈通陽，使氣血得以通行，為佐藥;甘草和中調(diào)和諸藥，為使藥;全方健脾通運(yùn)，以清利濕熱，可用于治療脾虛濕蘊(yùn)型濕疹。消風(fēng)散出于《醫(yī)部全錄》[31]，該方在疏風(fēng)清熱除濕的同時(shí)，兼以養(yǎng)血護(hù)陰。方中荊芥、防風(fēng)、牛蒡子、蟬蛻為君藥，同用以祛在表之風(fēng)邪，疏風(fēng)以止癢;蒼術(shù)、石膏、知母、苦參可清熱，并以除肌表腠理之濕熱，俱為臣藥;佐當(dāng)歸、胡麻仁、生地取其治風(fēng)先治血，養(yǎng)血和血使血行而風(fēng)自滅之效;同時(shí)防風(fēng)藥（荊芥、防風(fēng)、牛蒡子、蟬蛻）傷及陰血，甘草和中調(diào)藥為使;諸藥同用，內(nèi)清熱而外透風(fēng)，上疏風(fēng)而下利濕，可用于治療血虛風(fēng)燥型濕疹。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組3種不同證型患者的總有效率均顯著高于對(duì)照組，提示經(jīng)方辨證治療濕疹的效果較好;不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)方辯證療法與抗組胺藥治療的安全性相當(dāng)。本研究中試驗(yàn)組有部分患者在服用經(jīng)方后出現(xiàn)胃腸道不適等癥，囑患者飯后溫服，或湯劑減量服用，待胃腸道適應(yīng)后癥狀均可消失;對(duì)照組有少數(shù)患者在服用抗組胺藥后出現(xiàn)輕微嗜睡、頭痛等癥，但均可耐受。急性期濕疹以炎癥反應(yīng)為主，龍膽瀉肝湯加減可有效降低炎癥因子水平，提示該方可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而發(fā)揮治療濕疹的作用（雖然脾虛濕蘊(yùn)型、血虛風(fēng)燥型濕疹患者的炎癥因子表達(dá)亦存在異常，但在臨床治療中關(guān)于這兩種證型的研究較少，且本研究也未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，故僅對(duì)濕熱蘊(yùn)膚型濕疹患者的炎癥因子水平進(jìn)行分析）。但本研究納入的樣本量較小，且由于本文為經(jīng)方辯證研究，因此僅納入了中文文獻(xiàn)。故本研究結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。