丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的有效性及安全性的系統(tǒng)評價(jià)

王強(qiáng) 郭陽 劉瑤 趙穎倩

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的有效性及安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Wed of Science CBM、檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wan Fang Data）。搜集丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索自建庫截至2018年1月。由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共11篇RCTs納入本研究，涉及678例一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者。對照組：丁苯酞治療；試驗(yàn)組：常規(guī)治療/其他療法。Meta分析結(jié)果：試驗(yàn)組總有效率高于對照組（OR = 5.62，95%CI：3.31～9.56，P < 0.01）；試驗(yàn)組提高簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分均優(yōu)于對照組（SMD = 5.18，95%CI：3.72～6.64，Z = 6.96，P < 0.01）；試驗(yàn)組對提高Barthel指數(shù)（BI）評分均優(yōu)于對照組（SMD = 16.39，95%CI：11.78～21.01，P < 0.01）。 結(jié)論 丁苯酞在治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病中安全有效。

[關(guān)鍵詞] 丁苯酞；一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病；Meta分析

[中圖分類號] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0069-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of Butylphthalide in treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning. Methods Up to January 2018， PubMed， EMBase， the Cochrane Library， Wed of Science CBM， CNKI， VIP， Wanfang Data were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） about Butylphthalide in treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning. The RCTs selected， study quality assessed， and data extracted were carried by two researchers independently. According to the evaluation system of Cochrane Handbook， the included RCTs were analyzed by using RevMan 5.3 software. Results Eleven studies were included and contained total 678 patients. Control group： treated with Butylphthalide； test group： routine/other treatment. The total effective rate of test group were higher than that of control group （OR = 5.62， 95%CI： 3.31-9.56， P < 0.01）. The MMSE scale scores of test group were better than control group （SMD = 5.18， 95%CI： 3.72-6.64， Z = 6.96， P < 0.01）. The BI scale scores of test group were better than control group （SMD = 16.39， 95%CI： 11.78-21.01， P < 0.01）. Conclusion Butylphthalide is safe and effective to treat delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning.

[Key words] Butylphthalide； Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning； Meta analysis.

一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）是指一氧化碳中毒患者經(jīng)緊急搶救或未治療其意識障礙恢復(fù)，經(jīng)過“假愈期”（常為2～60 d）后出現(xiàn)的一組以癡呆、意識障礙及椎體外系為主的神經(jīng)和精神異常癥狀[1-2]。遲發(fā)性腦病的發(fā)生率在一氧化碳中毒患者中高達(dá)12%～30%[3]。EACMP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及缺乏明確診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致臨床治療困難，故臨床上探索治療新路徑及預(yù)防DEACMP意義重大[4]。目前多項(xiàng)研究表明丁苯酞可促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)及日常生活能力，但有效率差異較大且均為小樣本研究[6-16]。故本研究擬對丁苯酞治療DEACMP患者的安全性和療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，以期進(jìn)一步地為丁苯酞臨床推廣提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Wed of Science CBM、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）。搜集丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（檢索時間自建庫至2018年1月）。檢索詞：丁苯酞、一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦?。ㄖ形模籅utylphthalide，delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning（英文）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語言（英語/漢語）。干預(yù)措施：試驗(yàn)組（丁苯酞）；對照組（其他藥物）。研究對象：DEACMP符合均符合《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》[5]對其診斷標(biāo)準(zhǔn)。觀察指標(biāo)：有效率、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分、Barthel指數(shù)（BI）評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT的文獻(xiàn)；干預(yù)措施與本研究不同的文獻(xiàn)；無本研究觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評估

由2名研究根據(jù)上述排除及納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索及篩選適合本研究的文獻(xiàn)。對所納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)（隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出及失訪、其他偏倚）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評估。提取第一作者姓名及發(fā)表年份，試驗(yàn)組及對照組樣本量、干預(yù)措施及療程，一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的病程，觀察指標(biāo)的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，匯總結(jié)果若有爭議由第三方討論決定。見表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3對本研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行分析。根據(jù)各研究的效應(yīng)量決定效應(yīng)模型：若P ≥ 0.05，I2 ≤ 50%，無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若P < 0.05，I2 > 50%，有異質(zhì)性，則需進(jìn)行亞組分析、敏感性分析并應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示連續(xù)性變量，用95%CI表示區(qū)間估計(jì)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

以關(guān)鍵詞在各數(shù)據(jù)庫檢索出145篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐步篩除最終共計(jì)11篇文獻(xiàn)678例患者納入研究。見圖1。

2.2 質(zhì)量評估

其中未描述具體隨機(jī)方法有4篇[6-7，14，16]文獻(xiàn)，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法有1篇[8]文獻(xiàn)；所有文獻(xiàn)均未描述盲法及脫落病例及報(bào)告偏倚。見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有7篇文獻(xiàn)[6-7，10，12，14-16]涉及有效率。各文獻(xiàn)間無異質(zhì)性（P = 0.87，I2 = 0%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病總有效率比對照組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 5.62，95%CI：3.31～9.56，P < 0.01）。見圖3。通過對納入文獻(xiàn)中涉及有效率的7篇文獻(xiàn)通過繪制漏斗圖來判斷是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果示倒漏斗圖下的散點(diǎn)在中心線兩側(cè)呈不對稱，表示納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚可能。見圖4。

2.3.2 丁苯酞組與對照組MMSE評分 共納入6篇文獻(xiàn)[6-8，11，13-14]，各納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2 = 90%，P < 0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)逐個剔除各研究文獻(xiàn)其異質(zhì)性未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，考慮可能與其他組病程不同引起。6條橫線完全在垂直線的右側(cè)，試驗(yàn)組在提高M(jìn)MSE評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = 5.18，95%CI：3.72～6.64，Z = 6.96，P < 0.01）。見圖5。對涉及MMSE評分的文章采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，圖中6個散點(diǎn)在中心線兩側(cè)不太對稱，提示該研究納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。見圖6。

2.3.3 BI評分 有6篇文獻(xiàn)[6-7，9，11，14-15]涉及BI評分，各納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2 = 95%，P < 0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)逐個剔除各研究文獻(xiàn)其異質(zhì)性未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，考慮可能與其他組病程不同引起。6條橫線完全在垂直線的右側(cè)，試驗(yàn)組對提高一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者BI評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = 16.39，95%CI：11.78～21.01，P < 0.01）。見圖7。對涉及BI評分的文章采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，圖中6個散點(diǎn)在中心線兩側(cè)不太對稱，提示該研究納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。見圖8。

3 討論

DEACMP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，至今尚無統(tǒng)一的治療方案及特效藥。多項(xiàng)研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與血管一氧化碳本身直接對腦部變態(tài)反應(yīng)及腦細(xì)胞的毒性[17]、低氧-缺血導(dǎo)致腦部損傷[18]、自由基及再灌注損傷[19]、免疫[20]等多種因素有關(guān)。臨床上常規(guī)治療為高壓氧（提高血液氧溶解量從而快速糾正低氧血癥）聯(lián)合藥物達(dá)到營養(yǎng)神經(jīng)和減輕腦水腫的作用，從而達(dá)到降低及預(yù)防DEACMP的發(fā)生[21]，然而對于已發(fā)生DEACMP的患者采取常規(guī)治療效果則不太理想。研究表明丁苯酞主要通過以下機(jī)制來發(fā)揮治療DEACMP的作用：降低缺氧缺血對腦的損傷[22]；改善神經(jīng)細(xì)胞（記憶功能分布區(qū)域）的功能[23]；降低自由基的產(chǎn)生[24]。

本研究結(jié)果表明丁苯酞治療DEACMP總有效率比對照組高，提高M(jìn)MSE評分、BI評分均優(yōu)于對照組，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。即丁苯酞能促進(jìn)DEACMP患者的神經(jīng)功能、日常生活能力恢復(fù)。

本研究中存在較大異質(zhì)性，考慮其異質(zhì)性來源可能與患者的病程、用藥療程、劑量及藥品類型相關(guān)逐個剔除納入文獻(xiàn)其異質(zhì)性均未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，考慮納入文獻(xiàn)的不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法不同可能也會造成高異質(zhì)性。

本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高且數(shù)目較少存在一定發(fā)表偏倚，故需進(jìn)行更多的大樣本、高質(zhì)量、高同質(zhì)性、長期隨訪、多中心的RCT來驗(yàn)證丁苯酞治療的優(yōu)劣性，為未來的臨床研究及應(yīng)用提供更可靠的詢證依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Zhang J，Wu H，Zhao Y，et al. Therapeutic effects of hydrogen sulfidein treating delayed encephalopathy after Acute carbon monoxide poisoning [J]. Am J Ther，2016，23（6）：e1709-e1714.

[2] Mi TR，Cayia A，Olgun H. Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning [J]. Dicle Med J，2014， 41（4）：217-218.

[3] Tormoehlen LM. Toxic leukoencephalopathies [J]. Neurol Clin，2011，29（3）：591-605.

[4] 呂信鵬，鄧穎.一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的相關(guān)研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（1）：100-103.

[5] 史玉泉.實(shí)用神經(jīng)病學(xué)[M].2版.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1992.

[6] 丁彥博.丁苯酞治療一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病的效果研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2017，15（2）：74-75.

[7] 于園園.丁苯酞治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效觀察[C]//中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第17次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集，2014.

[8] 史艷.丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的臨床觀察[J].臨床薈萃，2009，24（7）：618-618.

[9] 孫國兵，曾錚，余丹芳，等.高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效分析[J].卒中與神經(jīng)疾病，2016， 23（2）：119-121.

[10] 張擁軍，郭靜霞，侯云生，等.丁苯酞治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病30例[J].臨床薈萃，2009，24（2）：154-155.

[11] 李秀娟，周景芬.丁苯酞聯(lián)合高壓氧對一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者神經(jīng)功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2017， 37（23）：5926-5928.

[12] 李立新，梁永勝，程桂林，等.丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病30例臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（9）：118-119.

[13] 田書娟，鮑軍強(qiáng)，解雄偉，等.丁苯酞氯化鈉注射液對一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者認(rèn)知功能的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（12）：52-54.

[14] 葛建新，文喆卿.丁苯酞注射液治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2013，22（12）：897-898.

[15] 趙書鶴，李偉榮.丁苯酞軟膠囊治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床觀察[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2017，24（5）：349-352.

[16] 陳士利，衛(wèi)青祥，王志海，等.丁苯酞治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病59例[J].中國藥業(yè)，2009，18（13）：70-71.

[17] Omaye ST. Metabolic modulation of carbon monoxide toxicity [J]. Toxicology，2002，180（2）：139-150.

[18] Hou X，Ma L，Wu L，et al. Diffusion tensor imaging for predicting the clin-ical outcome of delayed encephalopathy of acute carbon monoxide poisoning [J]. Eur Neurol，2013， 69（5）：275-280.

[19] 南登崑.實(shí)用康復(fù)醫(yī)學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：43-44.

[20] 包玉雙，桑川，王超.急性CO中毒遲發(fā)性腦病相關(guān)因素分析[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，1999，22（1）：36-37.

[21] Chan MY，Au TTS，Leung KS，et al. Acute carbon monoxide poisoning in a regional hospital in Hong Kong：historical cohort study [J]. Hong Kong Med J，2016，22（1）：46-55.

[22] 熊杰，馮亦璞.丁基苯酞對局灶性腦缺血過程中線粒體損傷的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，35（6）：408-412.

[23] 胡盾，張麗英，馮亦璞.丁基苯酞對局部腦缺血大鼠記憶障礙的影響[J].中國藥理與毒理雜志，1997，11（1）：14-16.

[24] 陳瑞蓮，陳新東，黃彥真.丁苯酞序貫治療對血管性癡呆認(rèn)知功能改善的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（7）：90-92.

[25] 林建峰，馮亦璞.丁基苯酞對局部腦缺血大鼠神經(jīng)元遲發(fā)性損傷及細(xì)胞內(nèi)鈣的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31（3）：166-170.