多發(fā)性骨髓瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)與臨床特征關(guān)系

陳蘭花 周 沂 陳云飛 林志鴻*

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)中心，福建 福州 350005）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，是一種起源于漿細(xì)胞的惡性克隆性增生性疾病。MM具有較高的異質(zhì)性，不僅表現(xiàn)在臨床表現(xiàn)，而且在預(yù)后等方面也有很大的差別。目前，臨床研究的熱點(diǎn)為臨床分期系統(tǒng)和尋找MM最佳的預(yù)后因素。血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（creatinine，Cr）、白蛋白（albumin，ALB）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等是公認(rèn)的預(yù)后因素。隨著MM發(fā)病機(jī)制探討的深入，越來(lái)越多的研究表明其最重要的預(yù)后不良因素為細(xì)胞遺傳學(xué)異常，而傳統(tǒng)的預(yù)后因子已失去了原有的意義，目前已證實(shí)幾乎所有MM患者均存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常[1]。染色體不同其預(yù)后意義也不同，其中Hb、ALB、β2-MG等指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系密切。Salomon等[2]、黃河和李倩[3]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)t（4；14）（p16.3；q32）可能與β2-MG水平增高有關(guān)；13號(hào)染色體異常（C13As）可能有腫瘤中血管新生旺盛、血清中較低的M蛋白、年輕等臨床特征。del17p和gain 1q染色體異常的MM患者提示較差的PFS和OS，二者同時(shí)存在提示著更差的預(yù)后。本文對(duì)41例初治MM患者染色體異常情況進(jìn)行研究，所有患者骨髓標(biāo)本均經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)，旨在探討染色體異常和臨床特征的潛在關(guān)系，明確其在MM中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇41例初治MM患者，均為2019年6月至2020年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院就診。其中男25例，女16例，年齡為42～83歲。

1.2 方法 收集41例患者外周血中的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、胱抑素（cystatin C，Cys C）、Hb、ALB、β2-MG、Cr、骨髓中原幼漿細(xì)胞比例、免疫電泳指標(biāo)。

1.3 試劑 RB1、D13S319、1q21、P53探針均購(gòu)自北京金菩嘉公司；熒光顯微鏡為日本Olympus公司BX51型熒光顯微鏡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS25.0軟件。數(shù)據(jù)均用（）表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，臨床特征與染色體異常的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 FISH檢測(cè)結(jié)果 對(duì)41例MM患者的骨髓標(biāo)本進(jìn)行FISH檢測(cè)，其中30例患者檢出1種異常，占73.17%（30/41），11例患者存在2種以上的染色體異常，占26.83%（11/41）。13號(hào)染色體異常14例（其中包括3例D13S319及RB1共同缺失，1q21、D13S319及RB1三者異常的3例，僅合并1q21異常2例（8/14）），P53異常，即17號(hào)染色體異常5例，其中合并1q21異常2例，合并RB1異常1例；1號(hào)染色體異常，即1q21異常18例，其中合并13號(hào)染色體異常5例（D13S319異常者有1例，RB1異常1例、RB1和D13S319共同缺失3例），合并P53異常2例。

2.2 染色體異常與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示：13號(hào)染色體缺失（D13S319、RB1）陽(yáng)性率與年齡、免疫類型、Hb、ALC、ALB、β2-MG、LDH、Cr、Cys C、骨髓原幼漿比例均不相關(guān)（P＞0.05）。17號(hào)染色體異常與β2-MG、LDH、Cr呈正相關(guān)（r=0.92，P=0.02；r=0.86，P=0.04；r=0.96，P=0.01）；1q21擴(kuò)增陽(yáng)性率與白蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.56，P=0.04）。見(jiàn)表1。

表1 各染色體異常與各個(gè)指標(biāo)相關(guān)性

3 討 論

MM是一種高度特質(zhì)性的漿細(xì)胞惡性腫瘤，患者的預(yù)后生存差異較大，其約占血液腫瘤的10%。多數(shù)MM患者存在易位、缺失或擴(kuò)增等染色體異?，F(xiàn)象，細(xì)胞遺傳學(xué)異常是MM預(yù)后分層的基礎(chǔ)。

染色體異常目前被認(rèn)為是MM患者最重要的預(yù)后因子，通過(guò)FISH技術(shù)檢測(cè)MM患者染色體，進(jìn)一步了解MM的發(fā)病機(jī)制，為診治提供理論依據(jù)。本研究中運(yùn)用RB1、D13S319、1q21、p53 4種基因探針，分別對(duì)41例初診MM患者骨髓標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示73.17%（30/41）初診患者中檢測(cè)出1種遺傳學(xué)異常，≥2種的染色體異常為26.83%（11/41），發(fā)生率略低于先前研究[4-5]，與本研究未使用IgH探針以致IgH基因陽(yáng)性患者未檢測(cè)出所致。1號(hào)染色體擴(kuò)增（1q21）、13號(hào)染色體缺失（RB1、D13S319）、17染色體缺失（P53）、的檢出率分別為43.90%（18/41）、34.15%（14/41）、12.20%（5/41）。一般情況下13號(hào)染色體異常（C13As）主要指13號(hào)染色體的缺失。有文獻(xiàn)顯示[6-9]，其發(fā)生率為33%～35%。本組研究中，共有14例患者存在13號(hào)染色體異常，約占35%，發(fā)生率與Neeraj等[6-9]報(bào)道相符。但也有部分文獻(xiàn)報(bào)道[10]，13號(hào)染色體缺失與骨髓原幼漿比例、免疫類型、年齡、LDH、β2-MG、Cr等指標(biāo)均未檢出相關(guān)性，另外還發(fā)現(xiàn)13號(hào)染色體缺失的發(fā)生概率為50%左右；17號(hào)染色體異常組，與β2-MG、LDH、Cr呈正相關(guān)（r=0.92，P=0.02；r=0.86，P=0.04；r=0.96，P=0.01）；1q21擴(kuò)增陽(yáng)性率與白蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.56，P=0.04）。與Nadine等[7]報(bào)道不大一致，發(fā)現(xiàn)17號(hào)染色體缺失與β2-MG、LDH、Cr等均不相關(guān)。這可能是由于本研究17號(hào)染色體異常樣本量少，僅5例患者，以及種族差異所致。

綜上所述，染色體異常已被認(rèn)為是影響MM預(yù)后最重要的因素。本研究證實(shí)不同染色體與相關(guān)的指標(biāo)（免疫類型、年齡、骨髓原幼漿細(xì)胞比例等）有一定的相關(guān)性。染色體異常與傳統(tǒng)預(yù)后因子的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，以便改善患者預(yù)后，提高其生存質(zhì)量，并建立以細(xì)胞遺傳學(xué)異常為基礎(chǔ)的最佳的預(yù)后系統(tǒng)，指導(dǎo)臨床治療。