生物礦化及仿生礦化中的信息傳遞和轉(zhuǎn)化

潘海華，唐睿康

（1 浙江大學(xué)求是高等研究院，浙江杭州310027；2浙江大學(xué)化學(xué)系，浙江杭州310027；3浙江大學(xué)生物物質(zhì)與信息調(diào)控研究中心，浙江杭州310027）

引 言

在當(dāng)前科技飛速發(fā)展的同時(shí)，人類也面臨人口爆炸、物質(zhì)需求倍增與資源日益短缺的全球性難題，對化工生產(chǎn)的材料制備工藝也提出了更高的要求：高性能、綠色和可持續(xù)發(fā)展已成為全球的共識[1]。具有超級結(jié)構(gòu)的有序復(fù)合材料相比單組分體相材料而言，具有用量少、性能高、多用途和智能性等優(yōu)點(diǎn)，是材料化工制備發(fā)展的重要方向。當(dāng)前，化工生產(chǎn)已從大宗量的通用單組分體相材料制備向多組分、多功能、個性化定制的復(fù)合材料的精細(xì)制備轉(zhuǎn)變。超級結(jié)構(gòu)有序復(fù)合材料的制備要求不同材料在微納尺度以特定有序的方式裝配在一起，這對傳統(tǒng)化工的產(chǎn)品工程和過程控制提出了更高的挑戰(zhàn)。但在自然界，生物體系經(jīng)過億萬年的演化，已發(fā)展出一種高效、綠色的分子工程策略可制備出牙齒、骨骼和貝殼等具有多級有序的結(jié)構(gòu)、優(yōu)異的力學(xué)性能、良好生物相容性的生物礦物。該生物策略就是通過生物礦化的過程來調(diào)控納米礦物的結(jié)晶和裝配[2]。生物礦化過程是通過生物分子與礦物間的識別，將生物分子結(jié)構(gòu)信息傳遞到礦物，并實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)信息向礦物結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化，這與金涌院士[3]前瞻性提出的化學(xué)工程中物質(zhì)、能量和信息的“三傳三轉(zhuǎn)”范式中的“信息傳遞和轉(zhuǎn)化”，以及胡英院士[4]倡導(dǎo)的重視化學(xué)工程的分子工程發(fā)展方向不謀而合。本文將從生物礦物-溶液界面結(jié)構(gòu)、生物分子與礦物晶面的分子識別、礦物結(jié)晶調(diào)控和仿生礦化應(yīng)用三個層面介紹生物礦化的結(jié)晶調(diào)控原理和取得的重要成就，希望可以作為未來化學(xué)工業(yè)發(fā)展的他山之石。

1 生物礦物-溶液界面結(jié)構(gòu)

1.1 礦物的界面水結(jié)構(gòu)

生物礦物處在水溶液環(huán)境，礦物表面與水分子會發(fā)生相互作用，形成不同于各自體相結(jié)構(gòu)的界面層結(jié)構(gòu)。礦物表面暴露原子存在不平衡懸掛鍵，具有較高的反應(yīng)活性，會與水分子形成氫鍵或配位鍵，甚至將水分子劈裂，使表面官能團(tuán)質(zhì)子化或羥基化，以降低界面自由能。礦物表面也因此帶殘留電荷或極化，可改變表面水分子層的偶極取向和氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種界面效應(yīng)可以通過水分子氫鍵網(wǎng)絡(luò)傳遞到更遠(yuǎn)的地方，進(jìn)而形成多層的水化層結(jié)構(gòu)。當(dāng)然界面作用是相互的，晶體表面也會發(fā)生原子晶格畸變，形成結(jié)構(gòu)弛豫層。本文主要關(guān)注水化層結(jié)構(gòu)。

探測水化層結(jié)構(gòu)的主要方法有表面X射線分析技術(shù)(X-ray reflectivity, XRR; grazing incidence Xray diffraction, GIXRD)、固態(tài)核磁共振(solid-state NMR, ssNMR)、調(diào)頻或力調(diào)制原子力顯微鏡(frequency/force modulation atomic force microscopy,FM-AFM) 以 及 分 子 模 擬（molecular dynamics simulation, MD; Monte Carlo simulation）。下面列舉幾種典型的生物礦物水化層結(jié)構(gòu)。

骨和牙的主要無機(jī)成分是碳酸化的磷灰石(carbonated apatite, CAP)， 羥 基 磷 灰 石（hydroxyapatite, HAP, Ca10(PO4)6(OH)2）和氟磷灰石（fluorapatite,FAP,Ca10(PO4)6F2）常作為其模型晶體被廣泛研究。表面X射線分析技術(shù)需要大面積平整的晶面，這限制了該技術(shù)在HAP 體系的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)中常用FAP作為生物磷灰石的模型晶體。FAP晶體的最大暴露面是FAP(100)晶面，Park 等[5]通過XRR 技術(shù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP(100)晶面存在兩個結(jié)構(gòu)化吸附水層和一個體相層狀水層，認(rèn)為結(jié)構(gòu)化水層的形成與表面磷酸根與水形成的氫鍵有關(guān)。第一結(jié)構(gòu)水層氧原子(OW)與FAP最外層氧原子（OP）間距為2.1?(1 ?=0.1 nm), 小于水分子的范德華直徑（2.82 ?）以及水徑向分布的第一配位層（3.2 ?），意味著該水層可能是高度取向構(gòu)型的結(jié)構(gòu)水層。XRR 技術(shù)只能獲得垂直于晶面的縱向電子密度分布，平行于晶面的側(cè)向電子密度可以依賴GIXRD 技術(shù)進(jìn)行表征。Pareek 等[6]通過GIXRD 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP (100)晶面第一吸附水層與鈣配位，第二吸附水層與磷酸根形成氫鍵。

HAP 晶體尺寸通常在亞微米級，難以通過表面X 射線分析技術(shù)來探測界面結(jié)構(gòu)，但ssNMR 技術(shù)不依賴大尺寸晶體，相反，納米尺寸的晶體具有大的比表面積，還有利于提高信噪比。ssNMR 可以測量出兩個原子核之間的間距。骨礦物(CAP)的ssNMR研究表明[7]，1H-31P 間距為2.32～2.55 ?，小于磷灰石晶體中的羥基和磷酸基團(tuán)的1H-31P 間距，因此這里的H 應(yīng)該來源于界面水，提供了界面結(jié)構(gòu)水以及結(jié)構(gòu)水與表面磷酸根之間形成氫鍵的直接證據(jù)。具體的界面水結(jié)構(gòu)的三維空間分布需要通過分子模擬來輔助了解。MD 分子模擬顯示HAP(001)和(100)的界面結(jié)構(gòu)水層具有偶極取向性（圖1）[8]，與HAP晶面的表面電荷有關(guān)。

圖1 HAP(100)界面水結(jié)構(gòu)[8]Fig.1 Structure of water layers on HAP(100)face [8]

透磷酸鈣（brushite,DCPD,CaHPO4·2H2O）是腎結(jié)石的主要礦物之一。與HAP 不同，DCPD 晶體帶有結(jié)晶水。DCPD 結(jié)晶水處在鈣-磷酸根礦物層之間，具有高度的結(jié)構(gòu)性。在水溶液環(huán)境，結(jié)晶水暴露在水環(huán)境，結(jié)構(gòu)發(fā)生重排，形成界面水層，不同于原來的結(jié)晶水的結(jié)構(gòu)。Arsic 等[9]通過表面X 射線分析發(fā)現(xiàn)DCPD(010)-溶液界面也存在雙層結(jié)構(gòu)水，第一結(jié)構(gòu)水層與結(jié)晶水類似，第二結(jié)構(gòu)水層在側(cè)向（平行于晶面方向）失去有序性，僅存在縱向的層狀分布特點(diǎn)，認(rèn)為該結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能是DCPD 溶解度低的原因（高溶解度晶體的界面水結(jié)構(gòu)有序度更高[10-11]）。DCPD 的雙層結(jié)構(gòu)水特征也在MD 分子模擬中重現(xiàn)[12]。MD的分子軌跡分析發(fā)現(xiàn)，第一結(jié)構(gòu)水層與外層水的交換律要遠(yuǎn)小于第二結(jié)構(gòu)水層。

碳酸鈣是貝殼中的常見礦物，其中熱力學(xué)最穩(wěn)定的物相是方解石晶體(calcite, CaCO3)。XRR 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)方解石{104}晶面有兩層明顯的結(jié)構(gòu)吸附水層，第一結(jié)構(gòu)水層與表面鈣結(jié)合，距離表面2.3～2.4 ?，第二結(jié)構(gòu)水層與表面碳酸根結(jié)合，距離表面3.2～3.5 ?[13]。在XRR實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，第三結(jié)構(gòu)水層（層狀體相水）信號不是很明顯，但FM-AFM 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三層的結(jié)構(gòu)水[14]與MD 模擬的結(jié)果相近[15]。FM-AFM 是目前為止最先進(jìn)的三維界面結(jié)構(gòu)檢測方法，是深入了解水分子和分子離子在晶面的具體吸附位點(diǎn)的重要工具，這部分內(nèi)容將在1.2節(jié)和第2節(jié)詳細(xì)介紹。

以上主要展現(xiàn)的是完美晶面上的界面水結(jié)構(gòu)，但在實(shí)際應(yīng)用體系中，晶體的結(jié)晶性可能不好，或者溶液中還存在其他離子或分子，情況更為復(fù)雜。在這些復(fù)雜體系中，也存在結(jié)構(gòu)水。晶體通過表面弛豫重構(gòu)，或者溶液中的分子、離子會與水分子形成復(fù)合膜吸附在晶體上[16-17]。結(jié)構(gòu)水層和分子吸附層在晶體生長、溶解和聚集中扮演重要的角色，這部分內(nèi)容將在1.3節(jié)作具體介紹。

1.2 界面水結(jié)構(gòu)與水分子吸附位點(diǎn)

礦物界面水層，特別是第一結(jié)構(gòu)水層，往往是晶體與水分子的強(qiáng)烈作用導(dǎo)致的。其中常見的是金屬離子與水的配位作用，以及水分子與晶體表面官能團(tuán)的氫鍵作用。整個分子水層與晶體表面也可能共同形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)。這些因素將共同影響界面水的取向結(jié)構(gòu)和具體的吸附位點(diǎn)。

方解石的解理面是{104}晶面，容易獲得平整表面，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果較多。結(jié)合當(dāng)前最先進(jìn)的表面X射線分析技術(shù)[13]、FM-AFM 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[14]和分子動力學(xué)模擬結(jié)果[15]，目前對方解石{104}晶面的界面水分子吸附位點(diǎn)有了較為統(tǒng)一的認(rèn)識。圖2 是結(jié)合不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果和MD分子模擬共同給出的方解石{104}晶面的水分子吸附位點(diǎn)。第一結(jié)構(gòu)水層與表面鈣結(jié)合。具體位點(diǎn)不在垂直于晶面的正上方，而是側(cè)向偏右。在此位點(diǎn)，水分子的氧正好與表面鈣離子形成六配位[圖2(a),(b)]，與方解石晶體中的鈣離子的配位形式一致，該吸附位點(diǎn)也正好占據(jù)原來晶體碳酸根的氧位點(diǎn)；第二結(jié)構(gòu)水層位于表面碳酸根上方，與之形成氫鍵。該位點(diǎn)正好占據(jù)原來晶體鈣離子的晶格位點(diǎn)。FM-AFM 觀測到的第一和第二結(jié)構(gòu)水層的分子圖像（探針振動的振幅變化圖）與晶體表面的格點(diǎn)對稱性特征一致[14]。以上側(cè)向和縱向的結(jié)構(gòu)特征共同說明水分子在方解石{104}晶面的吸附存在固定吸附位點(diǎn)。力場優(yōu)化過的MD 分子模擬結(jié)果幾乎可以重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)[15][圖2(c)]。

圖2 方解石{104}界面水吸附位點(diǎn)Fig.2 Adsorption site for water layers on calcite{104}face

關(guān)于FAP (100)晶面的水分子吸附位點(diǎn)報(bào)道不多，Pareek 等[6]結(jié)合GIXRD 和MC 分子模擬結(jié)果給出了一個界面水結(jié)構(gòu)模型。研究發(fā)現(xiàn)FAP(100)晶面第一吸附水層與鈣離子結(jié)合，第二吸附水層與磷酸根形成氫鍵。雖然吸附水分子具有嚴(yán)格的吸附位點(diǎn)，但具體占據(jù)原晶格的位點(diǎn)不如方解石體系明確。只能大致看出第一吸附水層占據(jù)在原晶格鈣離子位點(diǎn)附近，第二吸附水層占據(jù)在原晶格磷酸根位點(diǎn)附近。FAP(100)的第一、第二吸附水層與整個晶面形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，共同穩(wěn)定FAP 暴露的晶面，降低了FAP表面的原子畸變。

界面水分子在礦物晶面上有特定的吸附位點(diǎn)：在側(cè)向方向，水分子的吸附位點(diǎn)與晶體表面晶格位點(diǎn)有對應(yīng)關(guān)系，在縱向（垂直于晶面）方向，界面水結(jié)構(gòu)還與晶體結(jié)構(gòu)有一定匹配關(guān)系。通過對比HAP(001)和方解石(104)界面水結(jié)構(gòu)與晶體結(jié)構(gòu)（圖3，未發(fā)表實(shí)驗(yàn)結(jié)果）發(fā)現(xiàn)，界面水結(jié)構(gòu)的高密度區(qū)和低密度區(qū)，與晶體結(jié)構(gòu)具有一一對應(yīng)的匹配關(guān)系。這說明晶體的結(jié)構(gòu)信息，可以通過晶體表面離子與水分子作用（配位或氫鍵作用）以及水分子之間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)傳遞到晶體-溶液界面。

1.3 界面水結(jié)構(gòu)與吸附能壘

晶體界面的吸附水層是非常牢固的，分子行為接近固態(tài)，被認(rèn)為是“類冰”結(jié)構(gòu)水[8]。探針在接近晶體時(shí)突破這些層狀結(jié)構(gòu)水需要克服一定能壘，造成探針共振頻率或振幅的改變（FM-AFM 探測到水層結(jié)構(gòu)的機(jī)理）。這些結(jié)構(gòu)水層的存在將影響分子的吸附、晶體生長中的離子輸運(yùn)，以及納米晶體之間的聚集行為。

圖3 礦物晶體界面水結(jié)構(gòu)與晶體結(jié)構(gòu)的對比Fig.3 Comparison of interfacial water structure with crystal structure

分子突破界面水層吸附到晶面上需要克服多重能壘，所以有的體系通過常規(guī)MD 分子模擬在幾十乃至幾百納秒的時(shí)間尺度也觀察不到生物分子或添加劑分子直接吸附在晶面上，往往是隔著一到兩個結(jié)構(gòu)水層。能壘的極值點(diǎn)一般處在水分子層間的低密度區(qū)，為了使分子克服能壘，可以借助溫度加速分子動力學(xué)方法、傘狀抽樣（借助彈簧將分子限定在特定位置）法、拉伸分子動力學(xué)方法(steered MD)、metadynamics 方 法、副 本 交 換 法（replica-exchange）等方法[18]。MD 分子模擬結(jié)果顯示，AFM 探針直接接觸晶面需要克服約120 kJ/mol的能壘（根據(jù)論文中的力-距離曲線積分計(jì)算得到[19]）；天門冬氨酸分子進(jìn)入透磷酸鈣{010}晶面需要克服12～25 kJ/mol 的能壘[12]。水分子本身跨越結(jié)構(gòu)水層也需要克服能壘，自由能計(jì)算表明，分子進(jìn)入HAP(001)晶面需要克服約4 kJ/mol的能壘[20]。

在晶體生長中，結(jié)構(gòu)水層將影響溶液中的離子進(jìn)出晶面，甚至可能成為晶體生長和溶解的速控步驟。Dove 等[21]通過晶體溶解動力學(xué)數(shù)據(jù)分析認(rèn)為，硫酸鹽中陽離子脫離界面水是溶解的速控步驟。該想法得到MD 分子模擬的支持。Piana 等[22]在MD中發(fā)現(xiàn)，在長達(dá)100 ns的時(shí)間尺度，未觀察到鋇離子突破重晶石（barite,BaSO4）(001)結(jié)構(gòu)水層，但硫酸根可以。傘狀抽樣自由能計(jì)算表明，鈣離子突破(001)晶面結(jié)構(gòu)水層的能壘高達(dá)20 kJ/mol。

晶界面的結(jié)構(gòu)水還影響晶體的聚集。MD 分子模擬顯示，排出方解石{104}晶面間的結(jié)構(gòu)水，需要克服約50 kJ/nm2的能壘（未發(fā)表實(shí)驗(yàn)結(jié)果），可見希望通過壓力直接使兩個宏觀（大于1 mm2）穩(wěn)定晶面融合幾乎是不可能的（但不排除通過離子遷移的方式進(jìn)行晶界面遷移）。

2 礦物晶面的分子識別

2.1 生物小分子

生物體內(nèi)存在大量游離的生物小分子，比如氨基酸、檸檬酸、磷脂等，它們會與水競爭，共同吸附在晶面上。生物小分子與人工合成磷酸鈣晶體的相互作用研究揭示了其中的吸附機(jī)制、識別位點(diǎn)和礦化調(diào)控功能。MD 分子模擬研究表明，氨基酸吸附在HAP(010)和(001)晶面,不會破壞界面原來的層狀結(jié)構(gòu)特征，只是層狀分布的峰值位置有少量偏移[23-24]。這是由于部分界面水被氨基酸取代，氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有微小調(diào)整引起的。氨基酸中帶電荷基團(tuán)（氨基、羥基和羧基）在晶面上有特定的吸附位點(diǎn)。氨基主要占據(jù)原來晶體中的鈣格點(diǎn)位置，與HAP中的氫氧根或磷酸根形成氫鍵；羧基與HAP表面的鈣離子作用。這種多點(diǎn)相互作用將大大增強(qiáng)氨基酸與HAP 間的相互作用。從側(cè)向分布來看，氨基酸在HAP 晶面形成特定的吸附斑圖，與晶體結(jié)構(gòu)有一定的匹配性。谷氨酸在HAP(001)晶面的吸附自由能約400 kJ/mol，遠(yuǎn)大于水的吸附自由能（約2.5 kJ/mol）。因此，當(dāng)HAP 表面位點(diǎn)被谷氨酸占據(jù)時(shí)，將抑制晶體的生長。MD 分子模擬發(fā)現(xiàn)，谷氨酸在HAP(001)晶面吸附自由能要明顯大于(100)晶面，因而對(001)晶面具有更強(qiáng)的抑制效果。該研究解釋了為什么在谷氨酸的調(diào)控下，容易獲得片狀的HAP，而在空白實(shí)驗(yàn)中，HAP 通常是沿c軸生長的針狀晶體[23]。這些研究表明，簡單的氨基酸分子對HAP 晶面具有識別作用，可以通過各向異性界面吸附調(diào)控礦化。

檸檬酸與HAP 有強(qiáng)烈作用，導(dǎo)致檸檬酸在人體主要分布在骨骼中[25]。AFM 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26]，檸檬酸在HAP(100)晶面上具有特定的吸附斑圖（圖4）。結(jié)合MD 分子模擬，最終確定了檸檬酸通過單羧基與單個鈣位點(diǎn)結(jié)合的作用模式，澄清了之前對檸檬酸和HAP 之間可能的多位點(diǎn)作用模式的猜測。檸檬酸與磷酸鈣強(qiáng)烈作用，可以調(diào)控不同磷酸鈣礦物的界面能，促進(jìn)磷酸鈣DCPD 晶體向HAP 晶體的相轉(zhuǎn)變[27]。

圖4 檸檬酸在HAP(100)晶面的吸附位點(diǎn)[26]Fig.4 Adsorption sites of citrates on HAP(100)surface [26]

2.2 蛋白質(zhì)

結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)研究表明，礦化功能蛋白質(zhì)（比如OPN, 骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP；牙釉原蛋白，amelogenin；膠原蛋白，collagen等）在生物礦化過程中起著重要的作用[27-30]。這些蛋白與礦物間的相互作用和分子識別引起人們的廣泛興趣。

牙釉質(zhì)是由針棒狀HAP 組成，牙釉原蛋白被認(rèn)為在其中起著重要的作用[30-34]。ssNMR 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牙釉原蛋白中的終端羧基與HAP 礦物的距離最近[35]。LRAP 是牙釉原蛋白中包含終端羧基的多肽片段，一旦終端羧基被切除，LRAP 與HAP 的結(jié)合就大大削弱[36]。MD 分子模擬結(jié)果顯示，羧基與HAP表面鈣離子的結(jié)合是LRAP 吸附在(001)晶面上的關(guān)鍵化學(xué)鍵[37]。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)是誘導(dǎo)成骨重要因子，成骨后仍保留在骨組織。在磷酸鈣礦物中添加BMP-2 可誘導(dǎo)骨形成，已臨床應(yīng)用[38]。添加BMP-2的磷酸鈣材料可望替代自體骨移植材料，具有很好的應(yīng)用前景。了解HAP 與BMP-2 的分子作用方式將有利于植入材料的設(shè)計(jì)和制備，減少BMP-2在體內(nèi)溶液環(huán)境的流失，提高其生物利用度和生物活性。MD 分子模擬研究表明[39]，BMP-2 與HAP 存在羧基、羥基、氨基等多位點(diǎn)作用，但極性基團(tuán)是通過界面水橋連的氫鍵作用模式，相互作用不如LRAPHAP 強(qiáng)烈。對吸附蛋白質(zhì)進(jìn)行拉伸測試中，LRAP分子可嚴(yán)重形變拉長，但羧基仍牢牢抓住HAP 晶面；BMP-2 則在旋轉(zhuǎn)至長軸方向后（蛋白結(jié)構(gòu)并沒有明顯形變）即與HAP 分離。如何在分子水平改造BMP-2 蛋白，提高結(jié)合力還需要進(jìn)一步深入探討。

細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞吸附在生物材料表面的橋梁。細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白首先會作用在骨礦物表面，比如纖連蛋白和膠原蛋白。纖連蛋白第三結(jié)構(gòu)域第十模塊（FN-III10）富含RGD 殘基序列，是與細(xì)胞結(jié)合的重要位點(diǎn)，被廣泛研究。MD 分子模擬研究表明[40]，F(xiàn)N-III10 蛋白表面附近的極性和帶電荷殘基會靠近HAP，疏水殘基會遠(yuǎn)離HAP，引起蛋白結(jié)構(gòu)的部分二級結(jié)構(gòu)改變。在HAP/FNIII10相互作用中，帶電荷的羧基和氨基與HAP作用起主導(dǎo)作用，是其他極性基團(tuán)或電荷基團(tuán)（如胍基，羥基）作用的兩倍。膠原蛋白除了是細(xì)胞外基質(zhì)外，還是骨礦物形成的模板分子。結(jié)合原子力顯微鏡的動態(tài)力學(xué)譜測量和MD 分子模擬結(jié)果，發(fā)現(xiàn)膠原與不同磷酸鈣晶體之間具有多位點(diǎn)作用和取向識別，但缺鈣磷灰石與膠原分子間的取向識別行為可能最接近骨礦物的情形[32]。

以上蛋白與HAP 作用的主要方式是靜電力和氫鍵，但作用強(qiáng)弱有很大差別：有的蛋白可以突破結(jié)構(gòu)水層直接與晶面作用，吸附力較強(qiáng)；有的是通過界面水間接作用在晶面上，吸附力較弱。蛋白質(zhì)水化層與礦物水化層的相互作用，以及蛋白質(zhì)如何突破界面水的分子結(jié)構(gòu)關(guān)鍵特征還有待進(jìn)一步探討。

2.3 分子組裝體

生物礦化中的結(jié)構(gòu)蛋白都富含重復(fù)性結(jié)構(gòu)單元，例如骨膠原蛋白富含GXY 序列，是三螺旋蛋白，可組裝成纖維結(jié)構(gòu)；貝殼中含有類蛛絲蛋白，富含GA序列，可形成β折疊結(jié)晶區(qū)域。這些蛋白可能通過組裝成有序結(jié)構(gòu)，協(xié)同識別晶面。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過構(gòu)建分子自組裝膜（SAM）,可以成功調(diào)控碳酸鈣體系的取向結(jié)晶。結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和分子模型/模擬顯示，分子組裝膜的表面晶格[41]、電荷密度[42]、立體取向[43-44]等因素都可能調(diào)控碳酸鈣晶體的取向(圖5)，它們二者在結(jié)構(gòu)特征上具有立體匹配和幾何相似性。

圖5 SAM膜與方解石{012}面的結(jié)構(gòu)匹配關(guān)系的3D模型（不同視角觀察）[44]Fig.5 3D models of calcite crystals nucleated with their{012}faces on SAM on Au(111)[44]

Hartgerink 等[45]通過構(gòu)建雙親多肽自組裝纖維來模擬膠原纖維，實(shí)現(xiàn)了HAP 晶體的有序礦化。通過自組裝，多肽酸性官能團(tuán)之間形成周期性間距，被認(rèn)為可能作為HAP成核和外延生長的模板[45-46]。

嵌段共聚高分子可形成膠束，增強(qiáng)與晶體的相互作用。富含羧基的嵌段共聚物（PSPMA30-PDPA47）可在方解石生長過程中埋入晶體中[47]。原位AFM 實(shí)驗(yàn)表明，共聚物膠束可選擇性吸附在方解石臺階[48]。

一些二維材料具有平整的表面，非常適合原子及亞原子尺度的AFM 觀察。在這些體系中發(fā)現(xiàn)大量的分子組裝體與二維材料界面的有序組裝和分子識別，例如云母和膠原[49]、石墨和多肽分子[50]、二硫化鉬與多肽[51]等。這些體系分子識別位點(diǎn)和識別機(jī)制可能有助于理解生物分子組裝體與生物礦物的界面識別。

2.4 礦物界面的手性識別

礦物與分子手性有不解之緣，手性分子的吸附可以導(dǎo)致手性礦物的形成，反過來，手性礦物晶面也可以識別和分離手性分子。在生物世界的手性起源爭論中，也有學(xué)者認(rèn)為可能是由某些地質(zhì)礦物對生物分子對映體的不對稱富集引起的。而在生物手性環(huán)境中產(chǎn)生的生物礦物往往具有螺旋手性的形態(tài)，被認(rèn)為與生物分子和礦物之間的手性識別密切相關(guān)。

研究表明，手性的天門冬氨酸(Asp)可以破壞方解石{104}晶面上臺階的鏡像對稱性，形成手性的臺階形貌和宏觀形貌[52]。MD 分子模擬計(jì)算發(fā)現(xiàn)，DAsp 手性選擇晶面臺階的(014?)上沿面，L-Asp 手性選擇晶面臺階的(11?4?)上沿面。這種選擇性吸附將在微觀上改變晶體臺階生長界面能，從而導(dǎo)致宏觀晶體形貌的改變，呈現(xiàn)手性的形貌特征。

手性分子除了通過改變臺階生長影響晶體形貌，還可以通過表面吸附影響晶體的聚集或表面二次成核。手性的谷氨酸(Glu)能導(dǎo)致部分氟取代的HAP(FHAP) 聚集形成束狀FHAP, 其中晶體簇的一頭呈扇形略微散開，但消旋谷氨酸則在晶體簇的兩頭都形成扇形[53]。手性的Asp 和Glu 可導(dǎo)致球霰石（碳酸鈣的一種晶型，常見于貝殼的珍珠質(zhì)層）聚集形成復(fù)雜的手性螺旋線結(jié)構(gòu)，D 對映體形成順時(shí)針螺旋體，而L 對映體形成逆時(shí)針螺旋體[54]。這種螺旋體的產(chǎn)生是由于球霰石片狀晶體通過傾轉(zhuǎn)錯位堆疊形成的（相鄰晶體間有4°的傾角）。分子模擬顯示L-Asp 的碳酸根基團(tuán)更靠近球霰石(100)晶面的鈣格點(diǎn)方框的左側(cè)吸附（能量上與右側(cè)吸附位點(diǎn)有0.64 kcal/mol 的差別, 1 kcal = 4.184 kJ），這種不對稱吸附可能是造成球霰石片狀晶體傾轉(zhuǎn)錯位堆疊的分子原因。當(dāng)然，D-Asp 在晶面的吸附位點(diǎn)選擇性是與L-Asp 的吸附位點(diǎn)呈鏡面對稱的，所以相鄰晶體的傾角方向與之相反。

以上生物分子對礦物晶面的手性選擇的理解是靜態(tài)的，它們之間具有一一對應(yīng)關(guān)系。但也有一些獨(dú)特的手性動態(tài)選擇現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，晶體手性選擇性可隨著晶體表面臺階的生長和消退呈現(xiàn)動態(tài)變化。在過飽和條件，透磷酸鈣選擇性吸附DAsp，而在欠飽和溶液，透磷酸鈣選擇性吸附LAsp[12]。這是由于臺階構(gòu)型的穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)在過飽和、欠飽和狀態(tài)發(fā)生變化引起的。MD 分子模擬顯示，DAsp傾向于吸附過飽和臺階(step A),而L-Asp傾向于吸附欠飽和臺階(step B)（圖6）。

3 礦物結(jié)晶調(diào)控與仿生礦化

3.1 結(jié)晶成核調(diào)控

生物礦化可以理解成生物系統(tǒng)通過生物分子進(jìn)行程序化調(diào)控礦物結(jié)晶的過程。結(jié)晶過程主要包括晶體成核、晶體生長及聚集。其中結(jié)晶成核決定了晶體的晶相、成核密度、結(jié)晶取向和晶核位置分布，是結(jié)晶過程最早也是重要的第一步，但也是目前了解最少的過程（限于觀測技術(shù)壁壘）。

圖6 D-和L-Asp在DCPD臺階([101]step A 和step B)的吸附自由能曲線(a)；Asp在臺階上的穩(wěn)定吸附構(gòu)型(b)[12]Fig.6 Free energy profiles for adsorption of D-and L-Asp on[101]step A and step B(a);Snapshots of stable configurations in adsorbed state at free energy minimum(b)[12]

目前對結(jié)晶成核的理解可以劃分為經(jīng)典成核理論和非經(jīng)典成核過程[55]。經(jīng)典成核理論假設(shè)成核過程是基于原子聚集的鏈反應(yīng)過程，理論基于原子聚集獲得的體相自由能減少與新生成物相的表面自由能增加建立準(zhǔn)靜態(tài)平衡關(guān)系，得到成核能壘與界面自由能及過飽和度的關(guān)系，其中，界面自由能是成核能壘的指數(shù)項(xiàng)，對成核起關(guān)鍵調(diào)控作用[56-57]。一般認(rèn)為，生物分子通過調(diào)控成核界面能來進(jìn)行結(jié)晶調(diào)控。在碳酸鈣/SAM 結(jié)晶體系中，碳酸鈣的結(jié)晶成核動力學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明以羧基為端基的SAM 膜可以大大降低成核界面能，加速結(jié)晶成核[57]，符合經(jīng)典成核理論的描述。酵母細(xì)胞也可通過層層自組裝(LbL)技術(shù)在表面修飾聚電解質(zhì)，成核動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞修飾后可大大降低成核界面能，促進(jìn)磷酸鈣的成核，使細(xì)胞殼化工程成為可能（即在過飽和溶液，礦物優(yōu)先在細(xì)胞表面沉積，而不是在體相溶液）[58]。生物分子在亞穩(wěn)態(tài)晶體表面吸附，還可以改變晶體相變界面能，促進(jìn)晶體的轉(zhuǎn)化。研究表明，檸檬酸和酸性氨基酸的存在可以加速DCPD向HAP相轉(zhuǎn)化[27]。晶體/溶液的界面能測量結(jié)果顯示，這些生物小分子可以顯著降低相轉(zhuǎn)化的界面能，從而促進(jìn)相轉(zhuǎn)化動力學(xué)，符合經(jīng)典成核理論的描述。

礦物結(jié)晶成核還可以經(jīng)由其他非經(jīng)典途徑形成，例如經(jīng)由無定形礦物、液態(tài)前體、離子團(tuán)簇或聚集體或者其他前體物相[55]。生物礦化過程被認(rèn)為存在多種非經(jīng)典成核途徑[55]。這些途徑的存在，打破了基于原子聚集的鏈反應(yīng)的經(jīng)典成核理論假設(shè)，因而對這些過程的成核規(guī)律和調(diào)控機(jī)制需要重新認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn)，HAP 經(jīng)由無定形磷酸鈣（amorphous calcium phosphate,ACP）的成核，在高pH（高過飽和度）溶液條件的結(jié)晶成核速率反而更慢的反?，F(xiàn)象，不符合經(jīng)典成核理論的描述[59]。成核動力學(xué)的系統(tǒng)測量為成功解釋該現(xiàn)象奠定了基礎(chǔ)[59-60]。研究表明，當(dāng)ACP 形成后，體系形成ACP 飽和溶液，這時(shí)溶液的有效過飽和度不依賴溶液的初始濃度而接近常數(shù)，但不同鈣、磷酸根的初始濃度決定了ACP的形成總量。礦化過程跟蹤發(fā)現(xiàn)，HAP 總是優(yōu)先成核于ACP 表面；再從化學(xué)計(jì)量關(guān)系來看，ACP 轉(zhuǎn)化為HAP 還需要從溶液中攝取額外的鈣離子。因此，成核速率與ACP 表面積以及溶液中游離的鈣離子相關(guān)。在高pH 溶液環(huán)境，PO3-4所占比例大大增加，導(dǎo)致活度更高，為保持ACP 的活度積（ACP 相和溶液相之間的化學(xué)位平衡），鈣離子活度實(shí)際上更低，這是導(dǎo)致HAP 成核速率低的重要原因。這種經(jīng)由無定形物相的礦物成核給結(jié)晶調(diào)控帶來更多的調(diào)控通道。例如，可以通過二氧化硅[61]、檸檬酸或高分子包裹ACP 表面抑制HAP 結(jié)晶成核[62]，可以通過增加ACP 顆粒的分散度或減小ACP 尺寸增加表面積來促進(jìn)結(jié)晶成核[63]，還可以通過引入鎂離子[64]和鍶離子[65]增加HAP 成核需要額外克服的晶格扭曲能來抑制成核等。

3.2 晶體生長和組裝調(diào)控

晶體的生長是晶體在原有晶體材料表面上繼續(xù)堆積晶體組分的過程。堆積的具體過程是很豐富的，可以是經(jīng)典的一個一個分子原子堆積在臺階；也可以是以離子團(tuán)簇和前體的形式黏附在表面再進(jìn)行重構(gòu)[66]；還可以是以納米晶體或納米顆粒的形式聚集，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整[55]。而生物分子和功能分子作用在晶面上或晶體生長基元上，勢必會大大影響該堆積過程，從而影響晶體的生長，調(diào)控其形貌。

在晶體表面進(jìn)行分子堆積生長的途徑一般認(rèn)為是分子從體相溶液經(jīng)界面層到達(dá)晶體臺階面（terrace），在表面進(jìn)行二維擴(kuò)散到達(dá)臺階(step)處（這里的自由能更低），再沿著臺階進(jìn)行一維擴(kuò)散，到達(dá)臺階扭折(kink)處（自由能最低）[56]。如果異質(zhì)分子吸附到晶體表面或step/kink 處，將占據(jù)晶體組分生長的位點(diǎn)。如果移除異質(zhì)分子比水（溶劑）分子難，那么晶體生長的速度將被延緩；反之，晶體生長速度還能加速（這里異質(zhì)分子起催化劑的作用）。如果異質(zhì)分子的吸附自由能比晶體組分的吸附自由能還低，那么晶體在此處的位點(diǎn)將極可能被異質(zhì)分子占據(jù)（被占據(jù)的概率符合熱力學(xué)Boltzmann 分布，與吸附自由能差呈指數(shù)關(guān)系），從而形成包晶或晶格摻雜，占據(jù)位點(diǎn)附近晶格將形成晶格扭曲。AFM原位觀測發(fā)現(xiàn)，一種富含電荷的高分子嵌段共聚膠束可以嵌入方解石晶格，并在埋入膠束時(shí)，在其上方留下空穴。這些空穴會造成晶格扭曲，可能是提升方解石/高分子復(fù)合材料力學(xué)性能的重要原因[48]。生物小分子也可以影響晶體的臺階生長。AFM 原位實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入Asp 后，方解石{104}晶面上的正臺階變得圓鈍，許多高能面（針對無添加劑條件而言）暴露，臺階間距也變密，這與Asp 降低臺階能有關(guān)，可能是由于Asp 在臺階側(cè)面形成有序吸附層有關(guān)[67]。研究發(fā)現(xiàn)，Asp 還可加速重晶石的生長[68]。MD 分子模擬的自由能計(jì)算表明，Asp可降低鋇離子在(001)晶面的脫溶劑能壘——重晶石生長的重要速控步驟。在這過程中，Asp 起到攜運(yùn)陽離子的催化作用[68]。硼酸對石膏（二水硫酸鈣）的晶體生長具有雙重調(diào)節(jié)作用，在低濃度下，硼酸促進(jìn)石膏的晶體生長，但在高濃度抑制其生長。AFM 原位觀測發(fā)現(xiàn)，隨不同濃度添加，硼酸一方面可促進(jìn)(010)晶面（最大暴露面）的臺階生成速度，另一方面，抑制了臺階前進(jìn)的速度[69]。二者綜合的效果解釋了硼酸對晶體生長的雙重調(diào)節(jié)作用。MD 分子模擬顯示，硼酸分子可以作用在晶體界面層，從而降低晶體/溶液的界面能，促進(jìn)表面臺階的成核；但石膏的離子生長位點(diǎn)也同時(shí)被硼酸分子占據(jù)，因此晶體生長（臺階的前進(jìn)）也會被抑制。

以分子團(tuán)簇或納米前體形式的堆積生長過程，在硅質(zhì)巖-1 的(010)晶面上被原位AFM 直接觀測到[66]。這些前體需要通過結(jié)構(gòu)重構(gòu)才能與原晶體在晶格上融為一體。這種堆積生長過程也在磁鐵礦體系（原位電鏡觀測）[70]、球霰石體系（離位電鏡的過程捕捉）[71]中發(fā)現(xiàn)。細(xì)致的晶格融合動力學(xué)研究表明，晶界遷移可能是結(jié)構(gòu)重構(gòu)的一個重要途徑，而表面吸附形成的界面壓力可能是降低晶界遷移能壘的主要驅(qū)動力[71]。納米晶體還可以通過有序聚集的模式進(jìn)行生長[72-73]。晶體的聚集方式可以通過有機(jī)/生物分子進(jìn)行調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，在甘氨酸調(diào)控下，納米磷酸鈣可組裝成針棒狀HAP，在谷氨酸調(diào)控下，組裝成片狀HAP[74]。MD 分子模擬結(jié)果顯示，甘氨酸分子的吸附升高了HAP(001)晶面的界面能，而谷氨酸則降低了該晶面的界面能，這可能是造成納米磷酸鈣各向異性組裝的主要原因。晶體的生長模式可通過分子進(jìn)行調(diào)控。在雙親分子C18-Glu的調(diào)控下，方解石的晶體生長模式可以從傳統(tǒng)的基于離子堆積的生長模式切換為通過前體聚集的生長模式[75]。研究認(rèn)為，C18-Glu 可以穩(wěn)定所形成的碳酸鈣前體，并在表面形成保護(hù)層，阻止碳酸鈣離子通過離子堆積的方式在前體或方解石表面繼續(xù)生長。

3.3 仿生礦化

生物礦物的典型結(jié)構(gòu)特征是具有多級有序的結(jié)構(gòu)，如何應(yīng)用分子的結(jié)構(gòu)信息，實(shí)現(xiàn)超級有序復(fù)合結(jié)構(gòu)的形成是仿生礦化研究的關(guān)鍵科學(xué)問題。在生物礦化仿生結(jié)構(gòu)制備中，類牙、類骨和類貝殼是研究較多的體系。

牙釉質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)特征是成捆的針狀HAP 晶體有序聚集在一起。在天然牙釉礦化過程中，牙釉原蛋白被認(rèn)為在其中起重要的結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)作用。在體外模擬實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，牙釉原蛋白可幫助納米磷酸鈣進(jìn)行有序組裝[74,76]。超長HAP 納米線可以通過油酸的表面修飾在乙醇溶劑中經(jīng)疏水作用有序聚集在一起，形成類牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)[77]。如何在天然牙釉質(zhì)表面組裝上類牙釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)材料對于牙修復(fù)而言是一個重要的挑戰(zhàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牙釉原蛋白有助于形成類牙釉修復(fù)層[78-79]；在高濃度谷氨酸（100 mmol/L）的調(diào)控下，20 nm HAP 可以在牙釉質(zhì)表面有序組裝成類牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)。谷氨酸可能作用在HAP(001)晶面，在HAP 組裝中起橋連的作用[80]。牙釉質(zhì)材料中的HAP 晶體還可以在原來晶面的基礎(chǔ)上繼續(xù)外延生長。通過模擬生物礦化中的礦化結(jié)晶前沿結(jié)構(gòu)，在牙釉質(zhì)晶體表面形成致密的ACP涂層，可以在模擬口腔液態(tài)環(huán)境進(jìn)行外延生長，形成2～3 μm的修復(fù)層，新生成的修復(fù)層結(jié)構(gòu)幾乎與天然牙釉質(zhì)一致[81]。

貝殼材料具有超高的強(qiáng)度和韌性，也是生物礦化仿生學(xué)習(xí)的熱點(diǎn)。貝殼結(jié)構(gòu)分為內(nèi)外兩層，外層為柱狀層結(jié)構(gòu)（晶體呈棱柱狀堆積），內(nèi)層為珍珠質(zhì)層結(jié)構(gòu)（片狀碳酸鈣晶體與有機(jī)基質(zhì)形成“磚-泥”結(jié)構(gòu)；片狀碳酸鈣晶體之間還可能形成礦物橋，進(jìn)一步增強(qiáng)材料的力學(xué)性能）。生物礦化研究認(rèn)為，棱柱狀層結(jié)構(gòu)可能是通過競爭生長形成的。其中，關(guān)鍵性問題是如何在二維基質(zhì)表面大量形成隨機(jī)取向的晶種。通過模擬貝殼中的有機(jī)基質(zhì)/碳酸鈣復(fù)合膜，經(jīng)過三個合成步驟可實(shí)現(xiàn)高度取向的棱柱型碳酸鈣薄膜的仿生合成[85]。首先涂覆聚合物基底，形成二維球晶；然后在薄膜上沉積礦物過渡層，仿生形成礦物/基質(zhì)復(fù)合膜；最后是晶體的過生長，通過競爭生長形成有序結(jié)構(gòu)。仿生礦化后的碳酸鈣薄膜具有與貝殼相似的結(jié)構(gòu)和相當(dāng)?shù)挠捕燃皸钍夏Ａ?。值得一提的是，聚合物二維球晶可誘導(dǎo)沉積碳酸鈣（球霰石）二維球晶，體現(xiàn)出分子結(jié)構(gòu)信息向礦物結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。珍珠質(zhì)層是貝殼優(yōu)秀力學(xué)性能的主要原因，可以通過仿生礦化得到類珍珠質(zhì)層結(jié)構(gòu)[86]。首先通過冷凍澆注形成層狀的有機(jī)基質(zhì)（殼聚糖），然后將殼聚糖乙酰化，形成甲殼質(zhì)，再通過礦化液在層間沉積聚合物穩(wěn)定的碳酸鈣礦化前體，然后再滲入絲素蛋白，在熱壓條件使碳酸鈣相變?yōu)槲氖w。這里形成的文石層不是單一取向，不同于天然珍珠質(zhì)層，可能與有機(jī)模板不具備長程有序結(jié)構(gòu)有關(guān)。

4 結(jié) 論

綜上所述，礦物晶體表面會形成結(jié)構(gòu)化的水層和分子吸附層結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)與晶體結(jié)構(gòu)有很大的相關(guān)性。這種相關(guān)性是通過晶體表面金屬離子和陰離子通過配位作用和氫鍵作用傳導(dǎo)到第一吸附水層，然后通過第一吸附水層傳遞到更遠(yuǎn)的界面層。吸附水層的側(cè)向結(jié)構(gòu)和界面層的縱向結(jié)構(gòu)都在一定程度上傳遞著晶體的結(jié)構(gòu)信息。反過來，有序組裝的生物分子層也會將分子的結(jié)構(gòu)信息和分子立體取向通過界面水傳遞到礦物離子，這樣離子在生物分子模板界面形成特定吸附位點(diǎn)，在結(jié)構(gòu)上可能近似晶體的某個晶面結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致礦物在分子模板上的取向性成核。

礦物晶面與生物分子的識別作用，可以應(yīng)用于分子富集、手性分離和生物分子組裝調(diào)控等，對于生物傳感器件、能源轉(zhuǎn)化材料、環(huán)境污染治理、分離和催化、超結(jié)構(gòu)復(fù)合功能材料的制備等方面具有重要的意義。

生物礦化研究中認(rèn)識的生物分子對無機(jī)礦物晶體的成核、生長和聚集的調(diào)控原理，以及通過仿生礦化獲得的多級有序材料制備方法，綜合體現(xiàn)了生物分子與礦物晶面之間的識別作用和相互調(diào)控。通過界面結(jié)構(gòu)信息傳遞實(shí)現(xiàn)分子信息向晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化是一種高級的分子工程和結(jié)晶工程策略，可望應(yīng)用于未來化學(xué)工程以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)工程材料的過程調(diào)控和大規(guī)模制備。

符 號 說 明

ACP——無定形磷酸鈣

AFM——原子力顯微鏡

amelogenin——牙釉原蛋白

Asp——天門冬氨酸

上述農(nóng)諺即是農(nóng)民長期經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，不管是農(nóng)作物栽種、施肥還是五畜飼養(yǎng)都要具體問題具體分析，根據(jù)各自的特點(diǎn)，尊重客觀規(guī)律，做到一切從實(shí)際出發(fā)。

barite——重晶石

BMP——骨形態(tài)發(fā)生蛋白

BMP-2——骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2

C18-Glu——十八烷基谷氨酸

CAP——碳酸化的磷灰石

calcite——方解石

collagen——膠原蛋白

DCPD——透磷酸鈣

FAP——氟磷灰石

FM-AFM——調(diào)頻或力調(diào)制原子力顯微鏡

FN-III10——纖連蛋白第三結(jié)構(gòu)域第十模塊

GA——氨基酸序列，G為甘氨酸，A為丙氨酸

GIXRD——掠角入射X射線衍射

Glu——谷氨酸

GXY——氨基酸序列，G 為甘氨酸，X、Y 為任意其他氨基酸

HAP——羥基磷灰石

kink——臺階扭折

LRAP——牙釉原蛋白中包含終端羧基的多肽片段

MC——Monte Carlo分子模擬

MD——分子動力學(xué)模擬

OPN——骨橋蛋白

PILP——聚電解質(zhì)穩(wěn)定液態(tài)前體

PSPMA30-PDPA47——一種富含羧基的嵌段共聚物

RGD——氨基酸殘基序列Arg-Gly-Asp，可與細(xì)胞整合素結(jié)合

replica-exchange——副本交換法

SAM——分子自組裝膜

ssNMR——固體核磁共振

steered MD——拉伸分子動力學(xué)方法

step——臺階

terrace——臺階面

XRR——表面X射線反射