反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性老年患者口服萬古霉素效果評(píng)價(jià)

王國棟 張騰 陳遠(yuǎn)園 孔儉 李強(qiáng) 劉慶生

[摘要] 目的 通過探討腸道非急性感染期反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性的老年患者口服萬古霉素的效果，為此類患者提供一種潛在的治療方案。 方法 前瞻性分析吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房2015年9月～2018年12月收治的186例腸道非急性感染期反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性的老年患者。根據(jù)是否口服萬古霉素治療分為萬古組和對(duì)照組。收集兩組患者的一般臨床資料，比較兩組患者試驗(yàn)前后萬古霉素血藥濃度、血常規(guī)、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP），試驗(yàn)期間糞便培養(yǎng)結(jié)果、體溫、抗生素使用情況。 結(jié)果 試驗(yàn)治療期間，萬古組便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;萬古組發(fā)熱率（29.75%）低于對(duì)照組的34.77%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;萬古組抗生素使用率（4.49%）低于對(duì)照組的19.23%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。試驗(yàn)前兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、PCT、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)后萬古組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。試驗(yàn)后萬古組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP低于試驗(yàn)前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 口服萬古霉素可能提高腸道非急性感染期反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性的老年患者糞便轉(zhuǎn)陰率，減少發(fā)熱及抗生素的應(yīng)用，降低炎癥細(xì)胞水平，可能是此類患者一種潛在的臨床治療方案。

[關(guān)鍵詞] 老年人;金黃色葡萄球菌;糞便培養(yǎng);萬古霉素

[中圖分類號(hào)] R515? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）34-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of oral vancomycin in elderly patients with repeated positive fecal cultures of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， and to provide a potential treatment plan for such patients. Methods A total of 186 elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus in non-acute intestinal infection in the cadre ward in the First Hospital of Jilin University from September 2015 to December 2018 were prospectively analyzed. According to whether or not vancomycin was administered orally， they were divided into the vancomycin group and the control group. The general clinical data， blood concentration of vancomycin， blood routine， procalcitonin（PCT）， C-reactive protein（CRP） before and after the test， and fecal culture results， body temperature， and antibiotic use during the test were collected and compared between the two groups. Results During the experimental treatment period， the fecal negative rate of the vancomycin group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The fever rate of vancomycin group（29.75%）was lower than 34.77% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The percentage of antibiotics use in the vancomycin group（4.49%） was lower than 19.23% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. There were no significant differences in the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio， PCT， and CRP between the two groups before the test（P>0.05）. After the test， the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio and CRP of the vancomycin group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant（P<0.01）. After the test， the white blood cell and neutrophil counts， the proportion of neutrophils， and the CRP of the vancomycin group were lower than those before the test， and the differences were statistically significant（P<0.01）. Conclusion Oral vancomycin may increase the fecal negative rate of elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， reduce fever and antibiotics， and reduce inflammatory cell levels， which may be a potential clinical treatment options.

[Key words] Elderly; Staphylococcus aureus; Fecal culture; Vancomycin

萬古霉素作為糖肽類抗生素廣泛用于金黃色葡萄球菌的抗感染治療。金黃色葡萄球菌是院內(nèi)感染的主要細(xì)菌之一，且感染率呈現(xiàn)上升趨勢[1]。由于長期住院、臥床等因素，老年患者成為金黃色葡萄球菌感染的主要人群之一[2]。由于老年患者肝臟及腎臟功能較差，萬古霉素靜滴使用劑量明顯降低[3]。度過急性感染期后，老年患者的體溫、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，但糞便培養(yǎng)反復(fù)為金黃色葡萄球菌。由于病原體持續(xù)存在甚至定植，使得這部分老年患者易反復(fù)出現(xiàn)感染復(fù)燃。反復(fù)的感染會(huì)延長住院時(shí)間，抗生素的反復(fù)靜滴及住院時(shí)間的延長又是金黃色葡萄球菌定植的主要危險(xiǎn)因素[4]。因此，發(fā)生金黃色葡萄球菌定植的老年患者易形成惡性循環(huán)。反復(fù)感染、反復(fù)抗生素治療，進(jìn)而加重金黃色葡萄球菌的定植，影響患者的預(yù)后，給患者帶來痛苦的同時(shí)，延長住院時(shí)間，造成醫(yī)療資源的過度消耗。

由于萬古霉素腸道吸收量極少，目前口服萬古霉素主要用于治療偽膜性腸炎[3]。近年來，有研究表明[5]，口服萬古霉素可以降低胃腸道中革蘭陽性菌的數(shù)量。對(duì)于中青年及兒童原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，可產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可以有效降低患者致炎癥細(xì)胞因子、AST、ALT水平[6-8]。也有研究表明[9]，對(duì)于腸移植后早期腸梗阻患者，口服萬古霉素可以有效控制全身及腸道感染，減輕全身炎癥反應(yīng)及術(shù)后腸道腸梗阻的發(fā)生及發(fā)展。對(duì)于口服萬古霉素在老年患者中的應(yīng)用，目前國內(nèi)外尚無大范圍的臨床研究。為了進(jìn)一步探討非急性感染期反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性的老年患者口服萬古霉素的效果，對(duì)2015年9月～2018年12月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房的186例非急性感染期反復(fù)糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性的老年患者進(jìn)行前瞻性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月～2018年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的患者6892例，共計(jì)入組老年患者186例，其中男68例，女118例，年齡74～91歲，平均（83.23±4.37）歲。將所有患者隨機(jī)分為萬古組和對(duì)照組，每組各93例。兩組患者的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。所有入組患者試驗(yàn)前后萬古霉素血藥濃度均為0 mg/L。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）連續(xù)3次糞便培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性（++～+++）;（2）連續(xù)3 d清晨口腔溫度≤37.2℃;（3）試驗(yàn)前血常規(guī)提示白細(xì)胞≤9.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤7.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比≤70%;（4）年齡≥65歲;（5）試驗(yàn)前萬古霉素血藥濃度為0 mg/L;（6）自愿配合進(jìn)行本研究，并簽署知情同意的患者，本研究通過吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生命終末期，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不超過2個(gè)月者;（2）有其他器官或部位明確金黃色葡萄球菌感染者;（3）試驗(yàn)前1周內(nèi)使用除萬古霉素外其他抗生素者;（4）病史資料不全者。

1.3 分組方法

將入組患者隨機(jī)分為口服萬古霉素組（以下簡稱萬古組）和口服生理鹽水組（以下簡稱對(duì)照組）。參考口服萬古霉素治療偽膜性腸炎的劑量[3]，萬古組：萬古霉素0.5 g+0.9%氯化鈉10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。對(duì)照組：0.9%氯化鈉10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。均口服治療15 d。所用萬古霉素通用名稱為注射用鹽酸萬古霉素;商品名：穩(wěn)可信（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories;規(guī)格：500 mg/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080356）。

1.4 方法

1.4.1 糞便培養(yǎng)? 患者自然排便，將新鮮糞便置于無菌容器中，之后接種于哥倫比亞血瓊脂平板（購于廣州環(huán)凱公司）。利用金黃色葡萄球菌形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行初步鑒別，然后使用BD Phoenix全自動(dòng)微生物儀鑒定，使用GP鑒定卡（購于上海欣中生物工程有限公司）進(jìn)行測定。實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控菌株為ATCC29213金黃色葡萄球菌（購于上海北諾生物科技有限公司）。

1.4.2 萬古霉素濃度測定? 患者取坐位，肘靜脈采血，血液標(biāo)本通過ADVLA Centaur 萬古霉素測定法，使用萬古霉素測定試劑盒（Siemens Healthcare Diagnostics Inc）進(jìn)行直接化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4.3 血象測定? 通過免疫比濁法測定CRP含量;通過雙抗夾心免疫熒光法測定PCT含量;通過全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本東亞公司）對(duì)血常規(guī)進(jìn)行分析。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1 一般臨床資料? 包括年齡、性別、BMI、既往病史等。

1.5.2 糞便培養(yǎng)收集? 試驗(yàn)期間，分別于治療第3天、第5天、第7天、第9天、第11天、第13天、第15天送檢患者糞便標(biāo)本。糞便轉(zhuǎn)陰率=糞便轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 體溫收集? 治療期間，每日早8時(shí)由管床護(hù)士測量患者耳溫，以耳溫≥37.5℃判定為發(fā)熱。發(fā)熱率=發(fā)熱次數(shù)/總測量體溫次數(shù)×100%。

1.5.4 抗生素使用情況? 監(jiān)測萬古組及對(duì)照組在15 d調(diào)研期間的使用抗生素情況，抗生素使用率=使用抗生素例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.5 血象結(jié)果收集? 分別于試驗(yàn)前后測量患者萬古霉素血藥濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP、PCT。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采取χ2檢驗(yàn)。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)過變量轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)可能影響糞便轉(zhuǎn)陰的因素進(jìn)行單因素及Logistic多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

[1] Looney AT，Redmond EJ，Davey NM，et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a uropathogen in an Irish setting[J]. Medicine，2017，96（14）：e4635.

[2] Durai R，Ng PCH，Hoque H. Methicillin-resistant staphylococcus aureus：An update[J]. Aorn Journal，2010，91（5）：599-609.

[3] 萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組. 萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)[J].中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-646.

[4] 劉聚源，蔡虻，李燕明，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染與定植危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（1）：28-29.

[5] Vrieze A，Out C，F(xiàn)uentes S，et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota，bile acid metabolism，and insulin sensitivity[J]. Journal of Hepatology，2014，60（4）：824-831.

[6] Tabibian JH，Weeding E，Jorgensen RA，et al. Randomised clinical trial：Vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis：A pilot study[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，37（6）：604-612.

[7] Davies YK，Kathleen MC，Abdullah BA，et al. Long-term treatment of primary sclerosing cholangitis in children with oral vancomycin：An immunomodulating antibiotic[J].Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition，2008， 47（1）：61-67.

[8] Abarbanel DN，Seki SM，Davies Y，et al. Immunomodulatory effect of vancomycin on treg in pediatric inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis[J]. Journal of Clinical Immunology，2013，33（2）：397-406.

[9] 蔡常潔，李敏如，易述紅. 生長抑素聯(lián)合口服萬古霉素治療肝移植術(shù)后早期腸梗阻[J].中華胃腸外科雜志，2008，11（4）：335-337.

[10] Bckhed F，Ley RE，Sonnenburg JL，et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine[J]. Science，2005，307（5717）：1915-1920.

[11] Gill SR，Pop M，Deboy RT，et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome[J]. Science，2006， 312（5778）：1355-1359.

[12] Bauer TM，Kist M，Daschner F，et al. Nosocomial diarrhea[J]. Deutsche Medizinische Wochenschrift，2001，126（50）：1431-1434.

[13] 畢可波.慢性腎功能衰竭老年患者的病因及治療分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（19）：25-26.

[14] Marsot A，Boulamery A，Bruguerolle B，et al. Vancomycin：A review of population pharmacokinetic analyses[J]. Clin Pharmacokinet，2012，51（1）：1-13.

[15] 王莉，葉朝暉，苗彩云，等. 我院2013～2015年金黃色葡萄球菌耐藥性調(diào)查分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（25）：112-114.

[16] Men P，Li HB，Zhai SD，et al. Association between the AUC 0-24 /MIC ratio of vancomycin and its clinical effectiveness：A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2016，11（1）：e0146 224.

[17] Pieralli F，Corbo L，Torrigiani A，et al. Usefulness of procalcitonin in differentiating Candida and bacterial blood stream infections in critically ill septic patients outside the intensivecare unit[J].Internal & Emergency Medicine，2017，12（5）：1-7.

[18] 石婷婷，李雙慶，梁利波.降鈣素原在感染中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2018，16（4）：620-625.

[19] Leli C，F(xiàn)erranti M，Moretti A，et al. Procalcitonin levels in gram-positive，gram-negative，and fungal blood stream infections[J].Disease Markers，2015，2015：701 480.

[20] Li S，Rong H，Guo Q，et al. Serum procalcitonin levels distinguish Gram-negative bacterial sepsis from Gram-positive bacterial and fungal sepsis[J]. Journal of Research in Medical Sciences the Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences，2016，21（1）：39.

[21] Dasgupta S，Erturk-Hasdemir D，Ochoa-Reparaz J，et al. Plasmacytoid dendritic cells mediate anti-inflammatory responsesto a gut commensal molecule via both innate and adaptive mechanisms[J]. Cell Host Microbe，2014，15（4）：413-423.

（收稿日期：2019-10-30）