兒童神經(jīng)母細胞瘤29例診斷過程分析

隋曉東

[摘要] 目的 分析門、急診醫(yī)師對兒童神經(jīng)母細胞瘤的早期識別現(xiàn)狀。 方法 回顧性分析2016年1月～2019年12月本院收治的經(jīng)病理確診為神經(jīng)母細胞瘤患兒29例的臨床表現(xiàn)、誤診病種等。比較門、急診內(nèi)、外科醫(yī)師的誤診差異。比較彩色多普勒超聲與CT檢查對兒童神經(jīng)母細胞瘤的檢出率差異。 結(jié)果 神經(jīng)母細胞瘤臨床癥狀多樣，首發(fā)癥狀以胃腸道癥狀（33.33%）、發(fā)熱（22.22%）、骨痛（18.52%）、肌痛（7.41%）多見，在本研究中容易被誤診為慢性腹瀉?。?5.00%）。門、急診內(nèi)科誤診率（94.44%）與外科誤診率（27.27%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），兒內(nèi)科醫(yī)師誤診率高（94.44%）。彩色多普勒超聲檢出率（96.15%）與CT檢出率（100.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 兒內(nèi)科醫(yī)師誤診率高，應提高對神經(jīng)母細胞瘤的認識，同時對可疑病例及時進行超聲篩查。

[關(guān)鍵詞] 兒童神經(jīng)母細胞瘤;臨床表現(xiàn);臨床誤診;輔助檢查

[中圖分類號] R739.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0018-05

[Abstract] Objective To analyze the current situation of early recognition of children neuroblastoma by physicians and surgeons in outpatient and emergency departments. Methods The clinical manifestations and misdiagnosed diseases of neuroblastoma confirmed by pathology in 29 cases admitted to our hospital from January 2016 to December 2019 were retrospectively analyzed. Whether there was any difference in misdiagnosis between physicians and surgeons in outpatient and emergency departments was analyzed. The difference in the detection rate of children neuroblastoma between color Doppler ultrasonography and CT was compared. Results Neuroblastoma has various clinical symptoms， and the first symptoms are commonly gastrointestinal symptoms（33.33%）， fever（22.22%）， bone pain（18.52%）， and myalgia （7.41%）. In this study， neuroblastoma was easily misdiagnosed as chronic diarrhea（25.00%）. The misdiagnosis rates of physicians and surgeons in outpatient and emergency departments were 94.44% and 27.27%， respectively， with statistically significant differences（P<0.01）， and the misdiagnosis rate of pediatric physicians was high （94.44%）. There was no difference in the detection rate between color Doppler ultrasonography （96.15%） and CT （100.00%）（P>0.05）. Conclusion Pediatric physicians have a high misdiagnosis rate， so they should improve understanding of neuroblastoma. At the same time， a timely ultrasonic screening should be conducted for suspected cases.

[Key words] Children neuroblastoma; Clinical manifestations; Clinical misdiagnosis; Auxiliary examinations

兒童神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblastoma，NB）來源于未分化的交感神經(jīng)母細胞，是兒童期最常見的顱外惡性實體瘤，占14歲以下兒童惡性腫瘤的7.2%[1]，NB具有臨床和生物學的異質(zhì)性，可迅速進展[2]，將近70%的患兒在診斷時已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴散，最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨、骨髓、肝臟[3]。近年來，隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，NB的患病率呈逐年增高趨勢，成為影響兒童身體健康的重要疾病之一[4]。NB的臨床表現(xiàn)多樣，易誤診漏診，因此如何早期識別兒童NB顯得尤其重要，本研究回顧性分析廈門市兒童醫(yī)院2016年1月～2019年12月經(jīng)病理確診為NB患兒的診斷經(jīng)過，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究回顧性收集2016年1月～2019年12月在廈門市兒童醫(yī)院診治并經(jīng)病理確診為神經(jīng)母細胞瘤患兒29例的病歷資料，其中男20例（68.97%），女9例（31.03%），中位年齡為2歲7個月（4個月～10歲）。

納入標準：經(jīng)病理確診為神經(jīng)母細胞瘤;有影像學資料;患兒家屬知情同意;患兒病史保存完好或經(jīng)電話隨訪可完善病史。診斷標準：（1）組織病理活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細胞、神經(jīng)細胞;（2）多部位骨髓穿刺獲得確切的免疫細胞學陽性或瘤體細胞學陽性的細胞簇[5]。結(jié)合1種或2種及以上尿液或血液樣本，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物表達升高。

1.2 方法

彩色多普勒超聲檢查：使用飛利浦IE Elite超聲診斷儀，凸陣探頭頻率2.0～5.0 MHz，線陣探頭頻率5.0～12.0 MHz?；純喝?cè)臥位或仰臥位，動態(tài)掃查肝臟、雙側(cè)腎上腺、腹膜后及腹腔淋巴結(jié)，觀察病變位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、與周圍臟器和血管關(guān)系，腫瘤內(nèi)部血供。CT檢查：使用SIE-MENS16排螺旋CT，層距為5 mm，層厚為5 mm，掃描范圍為劍突下至恥骨聯(lián)合。使用歐乃派克（300）對比劑進行增強掃描，靜脈注射，劑量為1.5 mL/kg。MRI檢查：采用GE公司生產(chǎn)的1.5 T核磁共振儀，使用自旋回波序列成像系統(tǒng)，掃描參數(shù)常規(guī)軸位T1WI取TE 24 ms、TR 540 ms，T2WI取TE 100 ms，TR 4200 ms，F(xiàn)LAIR取TE 120 ms、TR 6000 ms、TI 2000 ms，同時設置層間距為1 mm，厚度為5 mm。

1.3 觀察指標及評價標準

統(tǒng)計所有患兒的首發(fā)癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況、首次就診科室、內(nèi)外科誤診率、首發(fā)癥狀出現(xiàn)至首次就診時間、首發(fā)癥狀至臨床診斷時間、首次就診至臨床診斷時間、影像學檢查、病理結(jié)果、危險度分級。

病理學分類：根據(jù)1999年國際NB病理委員會正式發(fā)布，并由Peuchmaur等于2003年進行修訂的NB病理形態(tài)學分類[6]，根據(jù)神經(jīng)母細胞的分化程度和Schwannian間質(zhì)發(fā)育狀態(tài)，分為（1）NB：由成片的核深染、胞質(zhì)稀少的小細胞組成，腫瘤細胞團由纖維血管間隔成不規(guī)則片狀，可有Homer-Wright菊花團結(jié)構(gòu)，包括未分化型、分化差型、分化型;（2）節(jié)細胞NB混合型：Schwannian間質(zhì)占腫瘤的50%以上，可見小巢狀分布的各階段未成熟母細胞和成熟節(jié)細胞;（3）節(jié)細胞神經(jīng)瘤：主要由Schwannian間質(zhì)組成，其中散在分布基本成熟或成熟的節(jié)細胞;（4）節(jié)細胞NB結(jié)節(jié)型：在節(jié)細胞NB混合型或節(jié)細胞神經(jīng)瘤背景中出現(xiàn)一個或多個NB結(jié)節(jié)，邊界清楚，甚至可出現(xiàn)纖維性假包膜。

危險度分級：根據(jù)國內(nèi)NB協(xié)作組制定的危險度分級系統(tǒng)（CCCG危險度分組）[6]進行危險度分級。其中MYCN基因主要功能是促進細胞增殖、抑制分化和凋亡，MYCN擴增數(shù)與預后不良強烈相關(guān)，在NB中起致癌作用[7-8]。INSS分期則是一種結(jié)合了臨床、影像學、外科診斷，目前被廣泛認可的分期系統(tǒng)[9-10]。分為1期：局灶性病變?nèi)庋巯峦耆谐?，伴或不伴鏡下殘留，同側(cè)淋巴結(jié)鏡下陰性;2A期：局灶性病變?nèi)庋巯挛赐耆谐?，同?cè)與腫瘤非粘連淋巴結(jié)鏡下陰性;2B期：局灶性病變?nèi)庋巯峦耆虿煌耆谐?，同?cè)與腫瘤非粘連型淋巴結(jié)鏡下陽性，對側(cè)淋巴結(jié)鏡下陰性;3期：無法切除的單側(cè)腫瘤越過中線，伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)腫大受累;或單側(cè)腫瘤未越過中線，伴由對側(cè)淋巴結(jié)受累;或中線部位腫瘤向兩側(cè)浸潤或淋巴結(jié)受累;4期：任何原發(fā)腫瘤伴有遠處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和（或）其他器官播散;4S期：年齡<1歲，局部原發(fā)腫瘤為1、2A/B期，伴有僅限于皮膚、肝和（或）骨髓的轉(zhuǎn)移。低危組：1期（MYCN擴增<5倍）;≤12個月的2期（MYCN擴增<5倍）。中危組：1期（MYCN擴增≥5倍）;其他的2期;所有的4S期;年齡12～18個月（MYCN≥5倍）及≤12個月（MYCN擴增≥5倍）的3期、4期。高危組：年齡12～18個月并MYCN擴增≥5倍的3期、4期及年齡>18個月的所有3期。極高危組：年齡>18個月的所有4期。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用M（QL，QU）表示;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況

29例患兒中，2例因腸套疊行腹部多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)腹膜后占位;其余27例首發(fā)癥狀、首次就診癥狀、臨床診斷時癥狀變化情況見表1。

2.2 內(nèi)、外科誤診情況比較

共誤診20例（68.97%），其中6例因癥狀變化在病程中被誤診為兩種疾病。具體如下：急性胃腸炎4例，慢性腹瀉5例，胃腸功能紊亂3例，多發(fā)性神經(jīng)病5例，髖關(guān)節(jié)滑膜炎1例，川崎病3例，傳染性單核細胞增多癥1例，急性上呼吸道感染1例，血小板減少性紫癜1例，過敏性紫癜2例。門、急診內(nèi)、外科誤診率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3診斷時間

首發(fā)癥狀出現(xiàn)至首次就診中位時間為4.5（1.0， 60.0）d，首發(fā)癥狀至臨床診斷中位時間為30（1，150）d，首次就診至臨床診斷中位時間為25（1，147）d。首次就診外科至外科醫(yī)師臨床診斷中位時間為1（1，60）d，首次就診內(nèi)科至內(nèi)科醫(yī)師臨床診斷中位時間為27（1，150）d。

2.4 影像學檢查、病理結(jié)果、危險度分級

部分患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀后進行了影像學檢查，3例就診過程中未行多普勒超聲檢查，1例行胸部CT檢查、2例行胸部MRI檢查，均發(fā)現(xiàn)胸部腫物。多普勒超聲與CT檢出率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。腹膜后NB彩色多普勒超聲圖像見圖1，腹膜后NB伴肝轉(zhuǎn)移CT增強冠狀位動脈期圖像見圖2，腹膜后NB伴肝轉(zhuǎn)移MRI橫軸位T2W1圖像見圖3。病理結(jié)果顯示，神經(jīng)母細胞瘤27例、節(jié)細胞神經(jīng)瘤2例，標本來源于術(shù)中穿刺、切除組織，病理為NB型的病理圖像見封三圖3。危險度分級為1期2例，2期8例，3期11例，4期6例，4S期2例;低危2例，中危14例，高危9例，極高危4例。

3 討論

我國腫瘤患兒數(shù)量較大，NB是兒童期最常見的顱外惡性實體瘤，預后轉(zhuǎn)歸可迅猛發(fā)展或自然退化，死亡率約為15%[11]。超過50%的NB發(fā)生于嬰幼兒，本研究中患兒中位年齡為2歲7個月，與相關(guān)文獻一致[11]。NB根據(jù)原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移器官及腫瘤負荷量不同，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、皮膚腫塊、骨痛、乏力等，本研究中患兒首發(fā)癥狀多為反復發(fā)熱、反復腹痛、骨痛、便秘、腹瀉及頸部腫物。

NB的臨床癥狀缺乏特異性，易誤診漏診，本研究提示：（1）頸部NB或局部轉(zhuǎn)移性頸部淋巴結(jié)腫大合并發(fā)熱、皮疹時易被誤診為川崎?。?0.34%）、傳染性單核細胞增多癥（3.35%）。（2）趨向成熟的NB或成熟的節(jié)細胞神經(jīng)瘤可過度分泌血管活性腸肽[12]，表現(xiàn)為與進食無關(guān)的水樣便治療抵抗性腹瀉，可伴有低鉀血癥和脫水，切除原發(fā)病灶后癥狀可緩解。出現(xiàn)此類癥狀時易被誤診為急性胃腸炎、乳糖不耐受、牛奶蛋白過敏、細菌性腸炎（如霍亂弧菌、產(chǎn)腸毒素性大腸埃希菌腸炎等）、胰島D1細胞腫瘤（良性或惡性）導致的分泌性腹瀉等。本研究中誤診為胃腸炎4例（13.79%），慢性腹瀉病5例（17.24%），胃腸功能紊亂3例（10.34%）。（3）NB侵犯骨髓或骨轉(zhuǎn)移時，可引起乏力、貧血、頜面和額部腫塊、眼球外凸、骨痛等，易被誤診為滑膜炎、白血病、多發(fā)性神經(jīng)病、韓薛柯病等。本研究中誤診為多發(fā)性神經(jīng)病5例（17.24%）、髖關(guān)節(jié)滑膜炎1例（3.45%）。（4）NB起源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細胞，因交感神經(jīng)節(jié)所在位置的不同從而出現(xiàn)不同部位的腫物（頸部腫物、胸部腫物、腹部膨?。┗驂浩劝Y狀。如頸部交感神經(jīng)節(jié)受到NB侵犯壓迫時，會出現(xiàn)Horner綜合征，表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼球內(nèi)陷、瞳孔縮小、單側(cè)面部無汗、虹膜異色征;頸部、胸部或腹部NB通過椎間孔侵入到椎管內(nèi)，壓迫脊髓出現(xiàn)相應臨床癥狀，出現(xiàn)橫斷性截癱;如腫瘤壓迫腎動脈時，一方面導致腎缺血，入球小動脈牽張感受器及致密斑均可刺激球旁細胞，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，另一方面腫瘤細胞分泌血管活性物質(zhì)兒茶酚胺，從而引起高血壓，如解除腫瘤壓迫，可部分緩解腎性高血壓。

本研究中誤診患兒數(shù)為20例，總誤診率為68.97%，這與呂俊等[13]的報道大致相同。其中內(nèi)科就診18例（62.06%），誤診17例，誤診率為94.44%;外科就診11例（37.94%），誤診3例，誤診率為27.27%，內(nèi)科與外科誤診率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示內(nèi)科醫(yī)師誤診率高，個別病例甚至多次被誤診。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)科就診的NB病例從首次就診至臨床診斷，其中位時間達27 d，其中1例患兒誤診長達5個月，該病例主要表現(xiàn)為腹痛，首次發(fā)病時當?shù)蒯t(yī)院腹部彩色多普勒超聲檢查未發(fā)現(xiàn)腹膜后腫物，治療后腹痛并未得到緩解，期間伴有嘔吐或發(fā)熱癥狀，仍誤診為胃腸炎、呼吸道感染，直至后期腹部膨隆明顯，再次復查腹部彩色多普勒超聲才發(fā)現(xiàn)腹膜后腫物，住院確診時已處于高危期，此時治療預后差，嚴重影響患兒身體健康，同時給家庭和社會帶來沉重負擔?；純罕徽`診的時間越長則年齡越大，年齡又是兒童NB病情進展的重要危險因素。因此，臨床醫(yī)師尤其是兒內(nèi)科醫(yī)師應提高對NB的認識，對可疑病例進行及時、準確的檢查，為患兒早期明確診斷，爭取及時、最佳的治療時機。

為提高NB患兒早期診斷率，美國在2005年NB指南中提出篩查方案[14]：（1）年齡不足1歲且在胸腹部發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)或腫塊者。（2）年齡在1～5歲，臨床出現(xiàn)無法解釋的尿潴留、腰背部疼痛、單側(cè)眼球突出癥狀其中之一者。（3）年齡在1～5歲，臨床出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)性骨痛（不管是否有X線片異常表現(xiàn)）、乏力、蒼白、不明原因發(fā)熱、易激惹、瘀傷、大范圍的淋巴結(jié)腫大等至少一項者，考慮可能發(fā)生神經(jīng)母細胞瘤轉(zhuǎn)移。（4）1～5歲兒童發(fā)生無法控制的感染者，需及時進行胸部X線片、血常規(guī)、超聲等相關(guān)檢查。2016年首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心制定了與醫(yī)院實際情況基本相符的神經(jīng)母細胞瘤早期篩查方案[15]：（1）1歲以內(nèi)嬰兒，在腹部和胸部發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)、腫塊或頑固性腹瀉。（2）1～5歲兒童若出現(xiàn)下列情況之一者，建議進行NB篩查：眼球突出，不明原因的背痛，不明原因的尿潴留;不明原因的腹痛;骨痛、尿失禁、肢體疼痛，下肢無力。（3）1～5歲兒童有以下情況之一者，可考慮NB轉(zhuǎn)移：蒼白、易激惹;心率快、血壓高;無法控制的感染;不明原因的瘀傷;廣泛的淋巴結(jié)腫大;不明原因的發(fā)熱。有上述臨床表現(xiàn)的患兒應及時給予超聲檢查。

本研究結(jié)果顯示，多普勒超聲檢查和CT檢查在檢出率方面無明顯差異，這與張渝華等[16]的報道一致。神經(jīng)母細胞瘤可出現(xiàn)腫瘤鈣化，是鑒別的重要依據(jù)，超聲檢查及CT均可發(fā)現(xiàn)鈣化灶[17-18]。但由于超聲檢查沒有輻射、價格低廉、檢查方便，被廣泛推薦用于NB篩查[19]。由于超聲科醫(yī)師對NB診斷技術(shù)掌握的差異及腫瘤處于發(fā)展的不同時期，可能導致單次檢查的假陰性。如本研究中誤診5個月的病例，其首次超聲檢查即未發(fā)現(xiàn)異常，后期瘤體增大明顯，再次復查即予診斷。故建議對可疑病例，宜不定期、多次行超聲檢查，以提高檢測的準確率。對個別病例，如臨床高度懷疑，但超聲檢查并未發(fā)現(xiàn)者，可建議行CT、MRI等檢查，以提高診斷的準確率[20]。門、急診兒內(nèi)科醫(yī)師應提高對NB的認識，對可疑病例進行全面查體、及時行超聲篩查，以做到早期診斷，為患兒爭取治療時機。

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