血清標志物對動脈粥樣硬化腦梗死的臨床價值*

肖筱嬋， 陳賽男， 譚迎， 董茂龍， 鐘敏

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院急診科(廣東廣州 510515)

在低收入或中等收入的國家中，腦卒中是導(dǎo)致個體死亡和傷殘的重要原因[1]，根據(jù)GBD2013卒中研究顯示2013年全球約有2 570萬人發(fā)生腦卒中(其中71%發(fā)生腦梗死)，650萬人死于腦卒中(其中51%死于腦梗死)，1.13億人中有58%因腦梗死而致終身殘疾，有1 030萬人第一次發(fā)生腦卒中(其中68%人發(fā)生腦梗死)[2]，急性腦梗死已經(jīng)成為了致死或致殘的第二大病因[3]。及時預(yù)防、早期干預(yù)可能可以延緩進展，甚至避免腦梗死的發(fā)生。動脈粥樣硬化(AS)是已知全世界血管疾病的主要原因，包括缺血性腦卒中、缺血性心臟病及外周血管性疾病?，F(xiàn)已確定年齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素與其相關(guān)。AS斑塊中的血脂含量高、斑塊破裂出血、新生血管形成、巨噬細胞和T淋巴細胞浸潤常常與缺血事件相關(guān)，而顱內(nèi)動脈由于缺少外彈力膜，炎癥抑制劑減少導(dǎo)致促炎蛋白酶顯著表達常更容易發(fā)生斑塊不穩(wěn)定和炎癥改變[4]。在過去的數(shù)十年，預(yù)防腦梗死的發(fā)生已經(jīng)取得了顯著的成果，對已知的頸或顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患者予抗血小板藥物及他汀類藥物預(yù)防腦血管事件發(fā)生已經(jīng)形成共識，但對于無癥狀性高危人群缺乏有力證據(jù)證實其進展程度，經(jīng)顱多普勒(TCD)為目前主要的非侵入性篩選方法。有不少證據(jù)表明血清生物標志物能預(yù)測顱內(nèi)動脈粥樣硬化進而預(yù)防腦梗死的發(fā)生，且關(guān)于這方面的研究不斷更新，本文篩選了幾種近年來的研究熱點且是臨床上常用的指標作一綜述，探討其在預(yù)測腦梗死方面的價值。

1 胱抑素C(CysC)

CysC是一種分子量為13 359 Da的堿性分泌型非糖化蛋白質(zhì)[5]，是組織蛋白酶B、H、K、L和S的重要內(nèi)源性抑制劑，由CST3基因編碼，在所有組織細胞中均可恒定地轉(zhuǎn)錄和表達[6]。由于其可被腎小球濾過，并被近端腎小管完全重吸收且分解，無法返回血液，所以臨床上主要作為評價腎功能損傷的指標[7]，與肌酐不同，CysC不受年齡、體重等因素影響，僅受甲狀腺疾病及類固醇激素影響，所以它可能比血清肌酐更加敏感。

1.1 CysC與AS CysC是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，具有廣泛的生物學(xué)作用，包括細胞增殖和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在心血管疾病中，CysC在人類AS病變中的表達降低[8]，Longenecker等[9]將有內(nèi)皮功能紊亂或AS的艾滋病患者的血清CysC水平與健康成人比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的CysC濃度升高，且AS進展越嚴重CysC水平越高，其機制與血清CysC參與全身炎癥和免疫激活的變化有關(guān)。2015年Xu等[10]詳細探討了CysC的病理生理作用，發(fā)現(xiàn)溶酶體半胱氨酸蛋白酶參與細胞外基質(zhì)的形成，且大量存在于正常血管壁中，在AS和動脈瘤的血管病變中嚴重減少，通過對載脂蛋白E缺乏的易發(fā)AS的小鼠模型進行測試，發(fā)現(xiàn)其組織蛋白酶升高，表明CysC可能具有抗AS的作用。早前已有研究表明AS的形成與自噬有關(guān)[11]，接著Li等[12]從細胞水平、動物實驗出發(fā)研究了CysC與AS中自噬和凋亡細胞間的關(guān)系，凋亡與自噬能力下降在AS斑塊破裂與血栓形成中起關(guān)鍵作用。他們發(fā)現(xiàn)CysC缺乏的小鼠AS模型中的自噬蛋白如Atg5和LC3b的水平表達下降，并易誘導(dǎo)細胞凋亡，緊接著從CysC缺乏的小鼠模型中分離出巨噬細胞觀察發(fā)現(xiàn)P62/SQSTM1(致AS蛋白)表達增加，并且通過CysC治療可以減少氧固醇介導(dǎo)的脂質(zhì)積累，結(jié)果表明，CysC在AS的自噬途徑對抗細胞死亡中起重要的調(diào)節(jié)作用，并且與自噬蛋白表達呈正相關(guān)，與病變的進展程度呈負相關(guān)[13]，所以有AS型腦梗死患者的血清CysC也有可能呈下降趨勢，但之前的研究并未描述，這可能與異質(zhì)性相關(guān)。

1.2 CysC與缺血性腦卒中 先前的研究已經(jīng)證實了CysC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達，且高水平的CysC可作為強預(yù)測因子來預(yù)測心血管疾病(CVD)的發(fā)生[5]。CysC與慢性腎臟病、CVD及其病死率的關(guān)系已在過去數(shù)十年的多種觀察性隊列研究中得到證實，有趣的是CysC與CVD的關(guān)系與腎功能及其他CVD危險因素無關(guān)，使其成為預(yù)測腎功能受損患者CVD風(fēng)險的重要標志[14]。van der Laan等[15]使用孟德爾隨機框架描述了CysC與CVD之間的關(guān)系，其使用一組超過250 000人的組合，其中包括63 000例CVD患者，組建了一個Cystatin C孟德爾隨機化聯(lián)盟，對血清CysC水平與CVD風(fēng)險的相關(guān)因素進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)隨著CysC濃度的上升，CVD風(fēng)險就會增加；同時在調(diào)整過混雜因素的觀察分析中還發(fā)現(xiàn)CysC增加與臨床事件(如缺血性腦卒中，左心衰竭等)因素獨立相關(guān)，但可能是由于腎功能受損的殘余混雜因素，并未發(fā)現(xiàn)CysC與CVD之間存在獨立因果關(guān)系，旨在降低CysC濃度不太可能成為預(yù)防CVD的有效手段。Yang等[16]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死(AIS)患者的血清CysC水平顯著高于對照組。在調(diào)整年齡、性別、高血壓、糖尿病、肌酐、尿素、尿酸、三酰甘油、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和C反應(yīng)蛋白(CRP)后，發(fā)現(xiàn)AIS與血清CysC高度相關(guān)，表明升高的CysC是獨立的風(fēng)險預(yù)測因子。接著通過建立小鼠缺血性損傷腦組織模型進一步證實了這一觀點，在小鼠缺血性損傷腦組織模型中，他們觀察到AIS后3 d內(nèi)CysC的表達水平升高，在隨后的1周內(nèi)CysC水平呈下降的趨勢，同時，曾有研究發(fā)現(xiàn)通過基因敲除使CysC表達減少會加重局灶性腦缺血后的腦損傷，這一實驗恰好支持這一發(fā)現(xiàn)。進一步說明CysC具有神經(jīng)元保護作用，其機制尚未完全闡明，但后來的研究發(fā)現(xiàn)CysC可通過誘導(dǎo)自噬清除腦血管膜內(nèi)的壞死物質(zhì)從而抑制AS，對腦組織起保護作用。此外，Garcia等[17]將系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者(eGFR>60)的CysC水平與僅考慮沒有腎功能損害者的CysC水平相比較評估CVD風(fēng)險、炎癥和亞臨床AS間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)前者的血清CysC與CVD風(fēng)險、炎癥因子和亞臨床AS強烈相關(guān)(P=0.017)，而后者的血清CysC與上述因素間無明顯相關(guān)性。Winovich等[18]通過一項觀察性隊列研究探究CysC與老年人缺血性腦卒中相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CysC與老年人卒中后短期存活率及任職功能下降相關(guān)，但該研究為進一步證實為正相關(guān)或負相關(guān)，需要研究者后期探究說明。總之CysC水平升高與AS、缺血性腦卒中等風(fēng)險有關(guān)，可能由于高水平的Cys-C反映了其他已確定的危險因素的持續(xù)時間和嚴重程度，例如既往有長期高血壓病史者其腎功能一般有受影響，使其發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險大大提高，這種間接作用可能導(dǎo)致其與缺血性腦卒中風(fēng)險相關(guān)。也有研究開始探索CysC的靶向治療作用，探究其能否作為一種靶向治療藥物來預(yù)防或治療缺血性腦卒中。

2 血漿D-二聚體(D-D)與缺血性腦卒中

血漿D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后再經(jīng)纖溶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，主要反應(yīng)纖維蛋白溶解過程?，F(xiàn)在臨床上主要作為深靜脈血栓及肺栓塞的篩查指標，由于其在高凝狀態(tài)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、腎臟疾病、腫瘤或感染等情況下也可表現(xiàn)為陽性，所以其特異性較低，陰性預(yù)測值高。陰性時基本可以排除肺栓塞。由于這種特性，D-D一般與心源性栓塞型腦卒中有關(guān)。

早前Feinberg等[19]報道了急性卒中后患者體內(nèi)D-D普遍升高并且在癥狀發(fā)生后2周內(nèi)達到峰值，證實了血漿D-D與缺血性腦卒中存在相關(guān)性。接著Ono等[20]經(jīng)病例對照研究證實了與健康成年人相比，急性缺血性腦卒中的患者血漿D-D水平升高差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與年齡≤65歲及年齡65～74歲患者相比，年齡>75歲的患者D-D水平更高(P<0.05)且在房顫引起的腦梗死患者中升高較明顯。故先前研究已經(jīng)證實D-D水平和心源性卒中顯著相關(guān)，機制是由于血栓形成所致[21]。那除了心源性血栓形成型卒中，血漿D-D水平與大動脈粥樣硬化型卒中有無關(guān)系呢？鮮有文獻報道。2014年一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)了靜脈血栓與AS存在某種關(guān)聯(lián)，靜脈血栓患者的亞臨床或有癥狀的AS的患病率明顯高于對照組[22]。接著一項多中心橫斷面研究為這種關(guān)聯(lián)提供了進一步令人信服的證據(jù)，在調(diào)整幾個潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)亞臨床AS的患病率幾乎是沒有檢測到靜脈血栓(RVT)患者的3倍，并且AS的相關(guān)疾病(例如頸動脈狹窄程度和雙側(cè)病變)在受試者中比在沒有RVT的受試者中嚴重得多[23]。表明缺血性腦卒中患者的D-D水平升高可能不止由于心源性栓塞引起。隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化患者在發(fā)生缺血性心臟病(IHD)前2個月血漿D-D水平更高，強調(diào)了炎癥和血栓形成在引發(fā)急性冠狀動脈事件中的作用，易導(dǎo)致斑塊破裂、出血，并對IHD患者冠脈進行血管造影及病理檢查發(fā)現(xiàn)IHD事件通常是由相對不顯著的冠狀動脈粥樣硬化區(qū)域的斑塊破裂引起的，而升高的D-D水平反映了凝血系統(tǒng)的活化，纖維蛋白的形成和纖溶酶對纖維蛋白的溶解，D-D的短期增加可能表明AS斑塊的不穩(wěn)定和血栓的形成[24]。然而沒有直接說明血漿D-D水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的關(guān)系。關(guān)于血漿D-D水平與其他缺血性腦卒中亞型之前的關(guān)系也尚存在爭議。在一些研究中，無論卒中亞型如何，D-D水平與中風(fēng)、卒中進展、病死率增加有關(guān)；而另一項研究顯示，在排除所有卒中患者的靜脈血栓形成后，使用影像學(xué)研究和調(diào)整混雜因素后，中風(fēng)嚴重程度和腦梗死都與D-D水平無關(guān)，只有老年人與D-D水平顯著相關(guān)。隨后Kim等[25]對仁川圣瑪麗醫(yī)院的10 172例確診非心源性因素所致缺血性腦卒中的患者進行了回顧性研究，將他們按TOAST分型分為大動脈粥樣硬化型及腔隙性梗死型，且進行9個月隨訪，探究每個時間點的初始D-D水平升高是否有意義，以及D-D水平是否對這些患者的功能預(yù)后有顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)大動脈粥樣硬化型的D-D水平更高且短期預(yù)后更差，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對長期功能預(yù)后影響無差異，具體機制尚未闡明。此研究由于未排除靜脈血栓形成的可能性所以可能受其影響。目前還沒有文獻直接證明血漿D-D與AS型腦卒中的關(guān)系，關(guān)于AS血栓形成過程中有無D-D的參與也未可知，且由于混雜因素影響，研究結(jié)果真實性也有待考量。

3 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是含硫基的氨基酸，它以4種形式存在于血漿中：約1%作為游離巰基循環(huán)；70%～80%是二硫化物與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白；剩余的20%～30%與自身結(jié)合形成二聚體Hcy或與其他硫醇(包括半胱氨酸)形成Hcy混合二硫化物?？傃獫{(或血清)Hcy是指所有4種形式的Hcy的組合池。其代謝需要亞甲基四氫葉酸和維生素B12(蛋氨酸合成酶必須輔助因子)的輔助。

3.1 Hcy與AS 早前的橫斷面研究、病例對照研究及前瞻性隊列研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清總Hcy水平升高可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激，血管內(nèi)皮細胞功能紊亂以及大動脈粥樣硬化，其機制可能是Hcy通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致動脈損傷，破壞血管基質(zhì)和增加血管平滑肌的增殖來促進AS形成[26]，Hcy是一種強有力的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它可與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，細胞質(zhì)鈣內(nèi)流，細胞凋亡和內(nèi)皮功能障礙，許多研究者認為內(nèi)皮功能障礙是AS形成的最早表現(xiàn)。在動物模型中也已經(jīng)證明了高Hcy、內(nèi)皮細胞功能障礙和加快的AS之間的因果關(guān)系[27]。其中由氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)人單核細胞-1(THP-1)巨噬細胞中的泡沫細胞形成是動脈粥樣斑塊的形成的主要原因。Jin等[28]基于此研究了Hcy致AS的機制，發(fā)現(xiàn)Hcy通過LXR-α介導(dǎo)的ABCA1和ABCG1依賴性膽固醇外流來促進巨噬細胞中的脂質(zhì)積累，其中ABCA1和ABCG1已被確定是膽固醇流出的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，在THP-1巨噬細胞中，Hcy通過下調(diào)ABCA1和ABCG1的mRNA和蛋白水平來抑制apoA-Ⅰ和HDL介導(dǎo)的膽固醇流出。膽固醇作為LDL的重要成分，通過與微生物的脂質(zhì)成分結(jié)合形成復(fù)合體聚集在動脈膜內(nèi)而參與AS的發(fā)生，而Hcy可使內(nèi)皮細胞損傷，與附著的LDL結(jié)合形成Hcy?；a(chǎn)生抗體促進更多LDL的聚集產(chǎn)生AS。此外，越來越多的證據(jù)表明DNA甲基化與AS形成之間密切相關(guān)[29]，作為AS的獨立危險因素，Hcy能夠通過炎癥反應(yīng)和DNA甲基化的干擾促進AS[30]，最近研究報道了一種與AS相關(guān)的新型表觀遺傳修飾基因-SMAD7[31]，Hcy可通過誘導(dǎo)平滑肌細胞中的SMAD7啟動子的高甲基化來激活核因子-κB(NF-κB)通路驅(qū)動的血管炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致AS，進一步闡述了Hcy在AS中的作用[32]。Lin等[33]發(fā)現(xiàn)血管平滑肌表型轉(zhuǎn)換在AS中起關(guān)鍵作用，而Hcy可通過使血管內(nèi)皮細胞損傷和誘導(dǎo)血管平滑肌表型轉(zhuǎn)換從而加速AS，其中Hcy反應(yīng)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀蛋白(Herp)可能起關(guān)鍵作用，Lin等[33]在使用HMD喂養(yǎng)7個月的LDL受體缺乏的小鼠中敲除Herp，然后發(fā)現(xiàn)其AS不再進一步加重，且沉默Herp可抑制血管平滑肌轉(zhuǎn)換為合成狀態(tài)，Herp缺乏還導(dǎo)致體內(nèi)血管平滑肌細胞(VSMC)釋放的細胞增殖抑制和膠原沉積減少?？傊?，Hcy可通過內(nèi)皮細胞損傷促進低氧LDL聚集、激活炎癥反應(yīng)、干擾血管平滑肌合成等過程導(dǎo)致AS，目前已有針對高Hcy血癥的治療，說明Hcy升高是導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險增加的重要因素。

3.2 Hcy與缺血性腦卒中 一些觀察性研究表明血清Hcy水平升高是心血管事件的危險因素[34]，隨后Mizrahi等[35]和Song等[36]相繼報道了Hcy與急性卒中患者神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性。此外，大量的臨床及臨床前期數(shù)據(jù)也證實了高Hcy水平可作為認知功能缺損和癡呆[37]、腦血管病變[38]及無癥狀的頸動脈狹窄等這些因素所引起的血管損傷的獨立預(yù)測因子以及可使缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險增加[39]，其機制可能與AS有關(guān)。但關(guān)于高Hcy與腦卒中預(yù)后的相關(guān)性存在爭議，一些研究者通過臨床研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高與腦卒中的不良預(yù)后有關(guān)，后面又有研究者推翻了這個結(jié)論[36，39-40]。Kwon等[41]通過一項隨機雙盲多中心試驗證實Hcy可作為預(yù)測急性卒中患者預(yù)后的指標。Shi等[42]通過研究高Hcy與急性缺血性腦卒中患者的遠期預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)總Hcy水平只在大血管病變引起的卒中中水平升高，而在小血管中處于穩(wěn)定狀態(tài)，從而得出了總Hcy水平升高僅僅只與大動脈粥樣硬化亞型導(dǎo)致的卒中患者病死率有關(guān)的結(jié)論，事實上，Hcy導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷可直接引起血小板積聚、血栓形成，從而發(fā)生卒中事件。目前，沒有直接證據(jù)支持通過降低Hcy可使CVD的風(fēng)險降低，美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會實踐指南工作組(Goff 2014)和歐洲臨床實踐中心血管疾病預(yù)防指南(Perk 2012)發(fā)布Hcy不是CVD的因果風(fēng)險因素[43]，2017年更新的Cochrane綜述中通過15項隨機對照試驗重新評估了降低Hcy(B族維生素)水平與預(yù)防心血管事件的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療組患者的卒中風(fēng)險降低，高治療劑量與低治療劑量相比無差異，但治療組發(fā)生心肌梗死事件的風(fēng)險并沒有降低[44]。以上結(jié)論表明Hcy升高與缺血性腦卒中發(fā)生具有直接關(guān)聯(lián)，且降低Hcy水平可降低腦梗死風(fēng)險，但臨床旨在治療高Hcy血癥，并未常規(guī)用于腦梗死的預(yù)防及治療。

4 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與AS型血管疾病

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，機體受微生物入侵或組織損傷等炎癥刺激后2 h開始升高，由肝細胞合成，被認為是炎癥的生物標志物。而hs-CRP并不是一種新的CRP，只是測定方法更敏感，可以檢測低度炎癥[44]。

長久以來，關(guān)于AS的炎癥假說已被各地學(xué)者所認可，其中hs-CRP被認為是可以反映AS斑塊中的炎癥水平的介質(zhì)之一。早前Ridker等[45]對健康絕經(jīng)后婦女進行前瞻性研究，評估包括hs-CRP在內(nèi)的12種血清炎癥生物標志物，發(fā)現(xiàn)hs-CRP是最重要的心血管事件預(yù)測因子，并且另一項研究發(fā)現(xiàn)女性高CRP-低LDL亞組的心血管事件絕對風(fēng)險高于低CRP-高LDL膽固醇亞組，進一步證實了以上結(jié)論，提出繼續(xù)依賴LDL膽固醇來預(yù)測心血管事件的風(fēng)險，不會成為他汀類藥物一級預(yù)防的最佳靶向。隨著hs-CRP標準商業(yè)化分析的可行性，全球超過50個前瞻隊列性研究在不同的患者中重復(fù)試驗，到2010年這些數(shù)據(jù)在新興危險因素協(xié)作組進行的薈萃分析中得到總和，在該論述中，超過160 000個人隨訪130萬人年，對數(shù)標準化hs-CRP每增加1個標準差，未來冠心病的風(fēng)險為增加1.37(95%CI1.27～1.48)和未來心血管病死率增加1.55(95%CI1.37～1.76)。由于hs-CRP可反應(yīng)AS內(nèi)的炎癥狀態(tài)，所以在一項膽固醇和復(fù)發(fā)事件(CARE)試驗中主張他汀類藥物也可以推薦給LDL水平已經(jīng)很低但hs-CRP仍較高的患者，初步觀察結(jié)果表明他汀類藥物以不依賴LDL的方式降低hs-CRP，并且僅與降低LDL相比較相關(guān)風(fēng)險明顯減少。這一結(jié)果隨后在空軍/德克薩斯州冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS)、普伐他汀或阿托伐他汀評估和感染治療(PROVE IT)以及A至Z試驗中得到證實，其中對于那些不僅將LDL降低至70 mg/dL以下，而且還將hs-CRP降至2 mg/L以下的患者，臨床獲益最大。上述數(shù)據(jù)僅將hs-CRP作為首次和復(fù)發(fā)心血管事件強有力的預(yù)測因子，并未將CRP確定為AS的致病因子，雖然局部炎癥反應(yīng)時CRP也可升高，但其濃度少量增加可能也與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，例如除肝細胞外，炎癥因子也可刺激冠狀動脈平滑肌及脂肪細胞產(chǎn)生CRP。然而，關(guān)于CRP的爭論并未影響研究者對hs-CRP的興趣，還將其作為心血管事件二級預(yù)防的標準。白細胞介素-6(IL-6)是誘導(dǎo)肝臟CRP產(chǎn)生的主要細胞因子，有數(shù)據(jù)表明IL-6是AS的直接促炎因子，這一數(shù)據(jù)來自孟德爾隨機化研究，該研究利用受孕時隨機分類的等位基因，尋求特定的遺傳多態(tài)性、測量的中間表型(如hs-CRP)和確定的臨床結(jié)果(如心肌梗死或中風(fēng))之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)rs2228145和rs7529229的IL-6信號傳導(dǎo)途徑中的多態(tài)性與終身較低水平的hs-CRP以及終身較低的血管風(fēng)險相關(guān)，由此可推斷IL-6與血管風(fēng)險有關(guān)。隨后全球超過2個前瞻性研究、新興危險因素協(xié)作組進行的薈萃分析證實：與hs-CRP一樣，IL-6也與內(nèi)皮功能紊亂、亞臨床AS程度、未來CVD風(fēng)險相關(guān)。如果IL-6被認為是AS第二信使信號傳導(dǎo)細胞因子，那么將上游IL-1信號傳導(dǎo)途徑作為免疫調(diào)節(jié)和AS血栓形成保護的主要靶標就不足為奇了。IL-1是急性和慢性炎癥中的頂端促炎介質(zhì)，也是最強大的先天免疫誘導(dǎo)劑之一，IL-1β是IL-1的主要循環(huán)形式[46]。炎癥體發(fā)揮的核心作用使得IL-1途徑抑制成為延緩AS的理論目標，Canakinumab是一種靶向IL-1β的完全人單克隆抗體，對LDL或高密度脂蛋白沒有影響，其可抑制炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β、IL-6和CRP的產(chǎn)生。據(jù)報道，2011年啟動了大規(guī)模的Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)果研究(CANTOS)，這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗直接測試AS血栓形成的炎癥假說，hs-CRP>2 mg/L的患者入組此試驗，療效主要終點是在時間-事件分析中首次發(fā)生非致死性心肌梗死、卒中或心血管原因所致的死亡，在48個月時，接受50 mg的Canakinumab組的hs-CRP較安慰劑組降低26%，150 mg的Canakinumab組的hs-CRP較安慰劑組降低37%，接受300 mg的Canakinumab組的hs-CRP較安慰劑組降低41%(P<0.001)。盡管50 mg組的原發(fā)性心血管事件風(fēng)險較安慰劑組沒有顯著影響，但150 mg組的原發(fā)性心血管事件風(fēng)險較安慰劑組降低15%，300 mg組的原發(fā)性心血管事件風(fēng)險發(fā)生率與150 mg組相似[47]。這些數(shù)據(jù)證實Canakinumab的抗炎治療在不改變血脂水平的基礎(chǔ)上顯著降低了復(fù)發(fā)性心血管事件風(fēng)險[48]。這也支持實現(xiàn)炎癥減少和降低膽固醇的雙重目標將為AS血栓形成預(yù)防方面提供最大的臨床益處[49]。許多前瞻性臨床試驗也表明，當使用他汀類藥物達到低濃度的LDL膽固醇和hs-CRP時，降脂的益處最大化。通過降低hs-CRP水平可降低AS中的炎癥反應(yīng)從而減少心腦血管事件發(fā)生率，Zhou等[50]也通過薈萃分析得出hs-CRP水平升高與腦梗死有關(guān)，且對男性影響較大。事實上，因為他汀類藥物可以降低LDL膽固醇和炎癥，所以他汀類試驗不能評估減輕炎癥本身是否真的降低了心血管風(fēng)險。一些體外和體內(nèi)研究表明，CRP具有直接的促炎作用，并加速AS。然而，關(guān)于CRP在AS發(fā)展中的作用也存在沖突的結(jié)果，以及CRP是否發(fā)揮因果作用仍然存在爭議。需要進一步的研究來驗證CRP在AS中的作用，但毫無疑問，hs-CRP是一種臨床上有用的生物標志物，可用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防。

5 總結(jié)

急性腦梗死有多個亞型，分別代表不同的形成機制，最多見的應(yīng)屬大動脈粥樣硬化型。炎癥因子、血管內(nèi)皮細胞受損及血栓形成均與AS相關(guān)，所以探討與之相關(guān)血清生物標志物對AS引起腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后至關(guān)重要，然而由于一些混雜因素、樣本量、單因素及多因素分析等原因，這些生物標志物用于診斷腦梗死的證據(jù)尚不充足，僅可供臨床參考，需要后來的研究者不斷探索更新。也許未來將會找到特異性強、敏感性好的生物標志物來用于腦梗死患者的臨床診斷。