腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用研究進(jìn)展

陳文雅，容少玲，鐘振國

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

免疫治療現(xiàn)已成為繼手術(shù)、放射性及化學(xué)藥物治療之外最具應(yīng)用前景的腫瘤治療方法，在臨床應(yīng)用中取得了不錯的效果，尤其是在乳腺癌、黑色素瘤、肺癌等癌癥的治療中能明顯延長癌癥患者的生命時間，改善生活質(zhì)量［1-3］。

在人類實(shí)體瘤的發(fā)展中，免疫細(xì)胞有多種存在形式，從浸潤到明顯炎癥，而淋巴細(xì)胞通常是免疫浸潤部位的最大組分，因此被稱為“腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）”。在腫瘤微環(huán)境中，TILs是腫瘤實(shí)質(zhì)與間質(zhì)的免疫細(xì)胞的異源群體，在不同的細(xì)胞活化機(jī)制和細(xì)胞因子影響下，TILs產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答，可以直接反映免疫系統(tǒng)對腫瘤局部的免疫應(yīng)答［4］。TILs主要包含T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷性（NK）細(xì)胞等免疫型細(xì)胞，這些免疫淋巴細(xì)胞的表型可促進(jìn)或者抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在腫瘤的預(yù)測與預(yù)后有著重大意義。有研究發(fā)現(xiàn)，TILs中存在的B淋巴細(xì)胞是對腫瘤治療預(yù)后中有重要意義的生物標(biāo)記物［5-6］，浸潤性NK 細(xì)胞具有協(xié)同抗腫瘤作用［7］。本文就T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的作用綜述如下，以探討TILs在腫瘤預(yù)測或預(yù)后中的意義。

1 T淋巴細(xì)胞

T 淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的特異性免疫細(xì)胞，間接或者直接抑制機(jī)體腫瘤細(xì)胞的增長。T淋巴細(xì)胞有多個亞群，其中，記憶性CD8+T 細(xì)胞和輔助性CD4+T細(xì)胞在抗腫瘤的研究中較為成熟。

在腫瘤免疫中，CD8+T 細(xì)胞是殺傷腫瘤細(xì)胞的重要角色，在淋巴器官和外周組織分化為效應(yīng)T 細(xì)胞。ANANTH 等［8］通過接種腺病毒建立腫瘤免疫小鼠模型，實(shí)施腹部腎切除手術(shù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致響應(yīng)硫代乙酰胺（TAA）產(chǎn)生細(xì)胞因子干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α），顆粒酶 B 的CD8+T 細(xì)胞數(shù)量減少，且接受手術(shù)應(yīng)激切除的小鼠模型存活率低，認(rèn)為癌癥進(jìn)展可能是由CD8+T 細(xì)胞被抑制引起的。有臨床分析證明，浸潤性CD8+細(xì)胞毒性和Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡具有預(yù)后價值［9］。CD8+T細(xì)胞在多種人類腫瘤中存在并被激活，但是這些腫瘤并沒有自然消退，又是什么在調(diào)控制約了CD8+T殺滅腫瘤細(xì)胞的作用？有研究報道，腫瘤微環(huán)境中的T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制可以在腫瘤細(xì)胞水平發(fā)揮作用，如腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHC Ⅰ）類分子的丟失或下調(diào)，可使腫瘤細(xì)胞逃脫CD8+T細(xì)胞的搜索［10-12］。

CD4+細(xì)胞主要存在于T細(xì)胞表面，主要表達(dá)為輔助性T 細(xì)胞，輔助活化其他細(xì)胞。CD4+輔助性T 細(xì)胞亞群中的Th1 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，尤其是白介素2（IL-2）和IFN-γ，可活化和促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的功能作用［13］。張淑萍等［14］在分析卵巢癌患者、卵巢良性腫瘤患者及健康人外周血及癌組織中CD4+細(xì)胞表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，癌組織和外周血的CD4+細(xì)胞具有相同的表型，提出腫瘤微環(huán)境中的CD4+淋巴可能從外周遷移而來。亦有文獻(xiàn)報道，卵巢癌患者體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞的表達(dá)水平與患者的預(yù)后有關(guān)［15］。方大正等［16］在對肝癌患者和健康人群外周血的分析中發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的外周血和瘤組織中CD8+CD28-Foxp3+Tregs的比例增加。

2 B淋巴細(xì)胞

B 細(xì)胞源于骨髓，在次級淋巴器官與抗原相互作用后，被抗原特異性激活后分化成漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗原特異性抗體。在人類實(shí)體瘤的TILs 中含有不同比例的浸潤性B 細(xì)胞。過去大多數(shù)對癌癥的診斷、預(yù)后和存活的相關(guān)免疫因子的研究局限在T 細(xì)胞，目前有研究發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞可能在腫瘤的預(yù)測、預(yù)后及療效中起著重大的作用。腫瘤浸潤B 淋巴細(xì)胞（TIL-B）向CD4+TIL 傳遞抗原并通過體外抗原呈遞改變CD4+TIL 表型［17］。SCHMIDT 等［3，5］分析數(shù)百名乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白kc（igkc）表達(dá)的來源是腫瘤浸潤的漿細(xì)胞，并證實(shí)了igkc 是乳腺癌等多種人類腫瘤預(yù)后的免疫學(xué)生物標(biāo)志。在卵巢癌中，CD20+B細(xì)胞與活化的CD+T細(xì)胞可共同定位并表達(dá)抗原呈遞標(biāo)記，包括MHCⅠ類和Ⅱ類抗原、CD40、CD80 等［6］。有研究表明，CD20+B 細(xì)胞原位分析是肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的新預(yù)測因子，為針對這種致命的惡性腫瘤提供了一種新的最佳免疫治療靶點(diǎn)［18］。原發(fā)性肝癌晚期患者中，B 細(xì)胞浸潤的特征在于末端分化的記憶B 細(xì)胞或漿細(xì)胞的積累，提示針對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答［19］。

越來越多的研究證實(shí)，B細(xì)胞標(biāo)記是卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等幾種人類腫瘤的預(yù)后生物標(biāo)記，甚至是可以轉(zhuǎn)移的標(biāo)記物，這值得我們深入挖掘這一類亞型淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的功能作用。

3 NK細(xì)胞

自然殺傷（NK）細(xì)胞是機(jī)體免疫防御的第一道屏障，多存在外周，可以釋放穿孔素、酶顆粒及細(xì)胞因子［7］，在抗感染、抗腫瘤中發(fā)揮重要的免疫監(jiān)視作用，可識別或消除炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。通常認(rèn)為，只有T 細(xì)胞和B 細(xì)胞表達(dá)重組依賴性抗原特異性受體介導(dǎo)接觸過敏反應(yīng)的半抗原。但有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在缺少B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，NK 細(xì)胞可以對長壽的抗原產(chǎn)生特異性的應(yīng)答［20］。NK 細(xì)胞受殺傷抑制性受體（KIRs）和激活受體（如NKG2D）等調(diào)控。雖然NK 細(xì)胞是分泌 IFN-γ 的強(qiáng)效細(xì)胞［21］，但是在癌癥中 NK 細(xì)胞表型會被改變且分泌IFN-γ 能力被破壞［22-23］，這種破壞提示著腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后［24］。NK 細(xì)胞通過促甲狀腺激素介導(dǎo)獲得的腫瘤源性NK 細(xì)胞的活化型受體（NKG2D）配體后會發(fā)生自相殘殺，惡性腫瘤可利用這一機(jī)制逃避了免疫應(yīng)答的抗腫瘤作用［25］。

4 TILs在腫瘤預(yù)后和預(yù)測中的意義

目前，免疫治療法是臨床治療乳腺癌、黑色素瘤、肺癌等癌癥的熱門方法，通過調(diào)動機(jī)體的主動免疫功能，可明顯延長癌癥患者的生存時間。腫瘤內(nèi)TILs的比例與預(yù)后有明顯的關(guān)系，可以單獨(dú)作為估計(jì)預(yù)后的指標(biāo)，可為腫瘤的臨床治療提供方法選擇，且在直腸癌的治療上有了廣泛的研究［1］。張溪等［26］收集了218例Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性直腸癌患者的病理資料進(jìn)行分析，表明高TIL 比例患者的總體生存率高于低TIL 比例患者。陳翱翔等［27］對156例浸潤性乳腺癌患者的乳腺腫物穿刺標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，高TIL 比例組治療有效率高于低TIL 比例組。李瑞等［28］在對14 例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病患者分析發(fā)現(xiàn)，在骨髓活檢中有9 例細(xì)胞免疫表型為異常的NK 細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成以及細(xì)胞與細(xì)胞因子的相互作用決定了抗腫瘤免疫應(yīng)答的結(jié)果，但這些不是恒定不變的，隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，細(xì)胞的表型也在發(fā)生變化，各類淋巴細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞功能也在增加或者減弱，因此TIL 對腫瘤的預(yù)后影響是可變的。

5 展 望

目前，臨床研究證明，腫瘤免疫治療可有效地提高腫瘤患者的存活率及生活質(zhì)量，尤其是大腸癌和乳腺癌患者。TILs 中的細(xì)胞與因子間平衡可能是腫瘤預(yù)測及預(yù)后的關(guān)鍵，但在不同的惡性腫瘤中，TILs 是怎樣相互制約的？分泌的細(xì)胞因子扮演怎樣的角色？TILs 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用值得我們進(jìn)一步關(guān)注及研究，其臨床應(yīng)用前景廣闊，將會在未來的免疫治療中發(fā)揮重大的作用。