針刺治療術(shù)后腸梗阻的機(jī)制研究進(jìn)展

李 倩

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

術(shù)后腸梗阻（postoperative ileus，POI）是在腹部外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥［1］，以惡心、嘔吐、腹脹、腹部壓痛、排氣時(shí)間延長(zhǎng)及腸鳴音異常為主要臨床表現(xiàn)［2］，其發(fā)病率可高達(dá)17%～20%，尤其在腸道手術(shù)后更常見(jiàn)［3］。術(shù)后腸梗阻通常持續(xù)2～4 d，有時(shí)甚至?xí)L(zhǎng)達(dá)7 d以上，部分患者會(huì)發(fā)展成長(zhǎng)期腸梗［4］，其治療周期長(zhǎng)，恢復(fù)慢，增加了患者和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［5］。目前臨床主要是在常規(guī)術(shù)后防治，在減輕胃腸負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上避免腸梗阻的發(fā)生。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的臨床研究及動(dòng)物試驗(yàn)研究均證明針刺對(duì)術(shù)后腸梗阻有確切的療效，且無(wú)不良反應(yīng)。本文對(duì)近十年來(lái)針刺治療術(shù)后腸梗阻的機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 POI發(fā)病機(jī)制

國(guó)內(nèi)外研究普遍認(rèn)為，POI的發(fā)病機(jī)制主要有兩大方面：神經(jīng)機(jī)制及炎性機(jī)制。手術(shù)創(chuàng)傷可直接造成神經(jīng)的損傷，同時(shí)也會(huì)造成傳入神經(jīng)的激活，從而引起腸肌肉收縮和腸蠕動(dòng)受損，其后創(chuàng)傷及疼痛所導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮進(jìn)一步抑制了胃腸蠕動(dòng)［6］。此外，手術(shù)后自主神經(jīng)移位引起的胃腸動(dòng)力障礙可以通過(guò)激活脊柱中心而延續(xù)［7］。然而手術(shù)直接造成的神經(jīng)創(chuàng)傷，并不是臨床術(shù)后腸梗阻的主要原因，KALFF等［8］研究表明，術(shù)后12 h、24 h小腸肌肉功能下降，而白細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間增加，與肌肉功能下降呈反相關(guān)。而炎性因子白介素-10（IL-10）的缺乏可降低術(shù)后中性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，從而減少了術(shù)后中性粒細(xì)胞外滲進(jìn)入腸壁，最終保護(hù)小鼠免受POI的侵襲［9］?？梢?jiàn)，神經(jīng)機(jī)制及炎性機(jī)制共同作用導(dǎo)致了POI。

2 針刺治療術(shù)后腸梗阻的機(jī)制

針刺治療術(shù)后腸梗阻的療效是肯定的，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道［10］。針刺治療術(shù)后腸梗阻的機(jī)制主要有2個(gè)方面：針刺促進(jìn)小腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）恢復(fù)及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的作用。

2.1 促進(jìn)腸道ICC細(xì)胞恢復(fù) 腸道ICC既可承接來(lái)自腸神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)，又可節(jié)律性自發(fā)性去極化，產(chǎn)生電信號(hào)，并傳導(dǎo)至平滑肌細(xì)胞，產(chǎn)生腸道慢蠕動(dòng)波，ICC及其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)于維持正常胃腸動(dòng)力有著重要作用［11］。研究［12-13］表明，腸道手術(shù)會(huì)因?yàn)槟c壁炎癥反應(yīng)，并破壞ICC的結(jié)構(gòu)功能等，而針刺可以促進(jìn)腸壁ICC數(shù)量、形態(tài)及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的恢復(fù)，ICC的恢復(fù)主要跟以下幾方面有關(guān)。

2.1.1 調(diào)節(jié)組織中一氧化氮（NO）的含量 NO是主要的消化道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，以擴(kuò)散的方式進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，介導(dǎo)平滑肌舒張，減弱胃腸動(dòng)力［14］。NO由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成，而NOS包括3種同工酶：內(nèi)皮型（eNOS）、神經(jīng)型（nNOS）和誘導(dǎo)型（iNOS），前兩種又稱(chēng)為結(jié)構(gòu)型NOS（cNOS），主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，cNOS活性只能維持幾秒到幾分鐘，由它們催化生成的NO量較少，但具有廣泛的生理功能；iNOS是在內(nèi)毒素脂多糖（LPS）和/或細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、γ-干擾素（IFN-γ）等誘導(dǎo)下生成的，主要存在于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞中，一經(jīng)誘導(dǎo)生成，在非調(diào)節(jié)狀態(tài)下可持續(xù)數(shù)小時(shí)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量NO。NO作為氣體性神經(jīng)遞質(zhì)，無(wú)法貯存，所以NOS的含量是控制NO量的關(guān)鍵。鄧晶晶等［15］研究發(fā)現(xiàn)，POI大鼠NO的含量較空白組顯著增加，針刺后NO的含量較模型組明顯下降，雖未能恢復(fù)至空白組水平，但提示針刺具有抑制術(shù)后NO增加的作用。POI模型組大鼠結(jié)腸iNOS的活性較空白組明顯增強(qiáng)，cNOS活性反而有所下降；針刺干預(yù)后，針刺組iNOS的活性降低，cNOS的活性增加，從而調(diào)節(jié)結(jié)腸內(nèi)NOS的總體活性，使之趨于正常；針刺組的c-kit陽(yáng)性ICC較模型組增多，著色稍深，吸光度上升，與空白組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且腸道推進(jìn)率較模型組明顯升高，故針刺可以調(diào)節(jié)術(shù)后ICC修復(fù)環(huán)境中的NO含量和NOS活性，促進(jìn)ICC修復(fù)，加快胃腸蠕動(dòng)恢復(fù)。DENG等［16］發(fā)現(xiàn)，在POI模型中，eNOS mRNA水平下降，不利于ICC的存活，而針刺雙側(cè)足三針，可以逆轉(zhuǎn)POI模型組c-kit和eNOS相關(guān)的mRNA水平降低，升高eNOS的含量及c-kit的含量，從而促進(jìn)ICC的修復(fù)。

2.1.2 抑制腸道炎性因子 研究表明，腸道術(shù)后巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子和趨化因子會(huì)增強(qiáng)炎癥，募集額外的循環(huán)白細(xì)胞，損害肌肉收縮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，甚至可以造成組織損傷［17］，且白細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間增加［8］。相應(yīng)研究［18-19］發(fā)現(xiàn)，電針足三里可以抑制腸道手術(shù)引起的血漿炎癥細(xì)胞因子TNF-α增加，并顯著促進(jìn)ICC網(wǎng)絡(luò)和數(shù)量的恢復(fù)。此外，針刺足三里穴、三陰交穴、太沖穴可抑制巨噬細(xì)胞的活化和IL-6的釋放，降低miR-19a表達(dá)，使得POI模型大鼠的c-kit表達(dá)增加，從而促進(jìn)ICC的恢復(fù)。miR-19a是一種炎癥相關(guān)miRNA，靶向c-kit蛋白，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞數(shù)量和IL-6表達(dá)與miR-19a表達(dá)呈正相關(guān)，但與kit及ICC呈負(fù)相關(guān)，IL-6可以觸發(fā)信號(hào)傳感器的激活和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）-3，上調(diào)miR-19a表達(dá)式［20］。

2.1.3 調(diào)節(jié)一氧化碳（CO）平衡 CO是一種細(xì)胞信號(hào)分子，主要由血紅素氧合酶（HO）催化血紅素分解產(chǎn)生，在胃腸道中作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)平滑肌的松弛效應(yīng)。鄧晶晶等［21］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸吻合術(shù)后3天，模型組大鼠結(jié)腸組織CO含量較正常組顯著增高，之后隨時(shí)間推移逐漸下降，術(shù)后10天恢復(fù)正常。針刺組術(shù)后3、5天的CO含量均低于模型組，其中術(shù)后5天已與正常組無(wú)明顯差異。與正常組比較，模型組小腸推進(jìn)率在各時(shí)點(diǎn)均下降；與模型組比較，針刺組小腸推進(jìn)率在各時(shí)點(diǎn)均增加，證明針刺可促進(jìn)術(shù)后腸蠕動(dòng)。與此同時(shí)，術(shù)后3天，針刺組的ICC形態(tài)較模型組好，c-kit較模型組多，模型組及針刺組ICC均隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)而恢復(fù)。研究證明，術(shù)后明顯升高的CO對(duì)胃腸動(dòng)力有明顯的抑制作用，與c-kit的含量也呈現(xiàn)反相關(guān)，而針刺可以抑制結(jié)腸組織中CO的含量，同時(shí)促進(jìn)ICC恢復(fù)，提高小腸推進(jìn)率。

2.2 調(diào)節(jié)自主神經(jīng)

2.2.1 針刺增加NTS興奮性，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng) NTS是髓質(zhì)中接收軀體傳入信號(hào)的主要中心，也是構(gòu)成迷走神經(jīng)反射的副交感神經(jīng)中樞。FANG等［22］研究表明，術(shù)前抑制迷走神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷膽堿能抗炎通路，并不影響EA對(duì)POI的調(diào)節(jié)作用。相反，阿托品在術(shù)后注射時(shí)能顯著阻斷EA對(duì)POI的調(diào)節(jié)作用。表明EA對(duì)POI的治療作用依賴(lài)于術(shù)后EA對(duì)胃腸道NTS的促進(jìn)作用。FANG等［23］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，電針足三里穴顯著增加了正常大鼠NTS中興奮神經(jīng)元的數(shù)量和NTS神經(jīng)元的峰值頻率，接受腹部手術(shù)的大鼠，其N(xiāo)TS神經(jīng)元興奮性明顯被抑制，峰值頻率也降低。但與空白對(duì)照組和模型組相比，EA刺激在術(shù)后6 h顯著上調(diào)NTS神經(jīng)元興奮性，并增加峰值頻率。術(shù)后12 h～24 h，與模型組相比，EA顯著刺激NTS神經(jīng)元，增加了峰值頻率，與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。

2.2.2 抑制迷走神經(jīng)，興奮交感神經(jīng) MURAKAMI

等［18］發(fā)現(xiàn)，與假電針組相比，電針足三里及內(nèi)關(guān)穴能促進(jìn)小腸運(yùn)輸和胃排空，改善了小腸慢波的規(guī)律性。實(shí)驗(yàn)中利用HRV的光譜分析對(duì)自主神經(jīng)功能進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)模型組與對(duì)照組相比，其迷走神經(jīng)活動(dòng)受到抑制，交感神經(jīng)比值增加，而電針足三里及內(nèi)關(guān)穴可以阻止這一過(guò)程。

3 討論與展望

腸梗阻在中醫(yī)學(xué)屬“腸結(jié)”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃腸均屬六腑，《素問(wèn)·五藏別論》曰：“六腑者，傳化物而不藏，故實(shí)而不能滿(mǎn)也”。因此，在正常情況下，六腑需保持暢通，以有利于飲食物的及時(shí)下傳及糟粕的按時(shí)排泄。故曰：“六腑以通為用，以降為順”，腹部手術(shù)易造成氣機(jī)郁結(jié)、氣滯血瘀，從而導(dǎo)致腑氣不通，傳化之物停滯，氣機(jī)不暢則脹，腑氣不通則痛，治療上以通腑行氣為主，但行氣之力不能過(guò)猛。針刺對(duì)胃腸道的影響是一種良性、雙相性調(diào)整作用，當(dāng)適宜的針刺刺激作用于機(jī)體后，在通常情況下，特定的病理變化會(huì)朝著正常生理狀態(tài)方向發(fā)展轉(zhuǎn)化，對(duì)于胃腸功能紊亂性疾病有其獨(dú)到療效［24-25］。腹部術(shù)后胃腸功能障礙的腸道ICC細(xì)胞都有不同程度受損，而ICC細(xì)胞在胃腸道自主慢波節(jié)律電位產(chǎn)生、慢波電位傳導(dǎo)和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)中充當(dāng)著重要角色，但其機(jī)理復(fù)雜，靶位眾多，而以單一靶點(diǎn)作用方式的化學(xué)藥物則很難達(dá)到治療效果。從目前的研究來(lái)看，針刺可以通過(guò)多途徑促進(jìn)ICC細(xì)胞的恢復(fù)，加快術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)；此外，還可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，加強(qiáng)胃腸道的蠕動(dòng)，是一種安全無(wú)創(chuàng)且經(jīng)濟(jì)的治療方法。

現(xiàn)階段，對(duì)于針刺治療POI的機(jī)制研究可為臨床治療提供更明確的依據(jù)，但仍有許多問(wèn)題：①目前的實(shí)驗(yàn)研究多集中于某些炎癥因子或神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)于神經(jīng)通路方面的研究也多集中在小的靶向點(diǎn)，缺少整體連貫性的認(rèn)識(shí)；②機(jī)制研究主要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺少典型病例的研究；③各個(gè)研究取穴、刺激方式、刺激量尚未統(tǒng)一，沒(méi)有臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)應(yīng)更多注重提升臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，將經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化的治療結(jié)果應(yīng)用于臨床。