胃低級別上皮內(nèi)瘤變的中醫(yī)藥治療進(jìn)展*

吉如意 陸 敏

WHO于2000年提出上皮內(nèi)瘤變代替原有的異型增生概念，其中包括胃低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)和胃高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)[1]兩類。而慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎(CAG)→腸上皮化生→上皮內(nèi)瘤變(異型增生)→胃癌，是目前國內(nèi)外普遍認(rèn)可的胃癌進(jìn)展流程。因此，早期干預(yù)上皮內(nèi)瘤變對預(yù)防胃癌有著重要意義。國內(nèi)外普遍認(rèn)為HGIN的癌變率較高，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下切除治療，但對于LGIN的治療尚未達(dá)成統(tǒng)一觀點(diǎn)，而多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥辨證施治能有效緩解其癥狀和癌變進(jìn)程[2]。

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

LGIN作為一種癌前病變的病理狀態(tài)，在中醫(yī)古籍中并無明確論述，因其常表現(xiàn)為上腹部脹滿疼痛、噯氣泛酸等癥狀，多依據(jù)“胃痞”“胃痛”“反酸”“噦”等中醫(yī)病名進(jìn)行論治?！拔覆t賁響腹脹，脾病則腹脹善噫”。胃腸其病，或因起居飲食不慎，臟腑內(nèi)傷，運(yùn)化乏力；或因外邪客內(nèi)，襲其不備，而有胃腸失健，久則生痰化瘀，濁毒內(nèi)生，而生此病。

2 辨證分型

本病表現(xiàn)的證型繁雜，各醫(yī)家結(jié)合各自經(jīng)驗(yàn)和研究，各有不同看法，為中醫(yī)臨床辨證施治提供輔助依據(jù)。趙曉琳[3]通過252例萎縮性胃炎患者的證候分析，得出LGIN最常出現(xiàn)胃陰不足和肝胃郁熱證，而胃內(nèi)不同部位上皮內(nèi)瘤變的主要表現(xiàn)證候不盡相同，如胃竇及胃體多表現(xiàn)為肝胃濕熱證，而胃角和幽門前區(qū)則多為胃絡(luò)瘀血證。唐偉等[4]則認(rèn)為癌前病變的證候與患者平素體質(zhì)類型相關(guān)，在患者普遍為平和質(zhì)和正虛體質(zhì)的基礎(chǔ)下，脾胃虛弱證和肝氣犯胃證占多數(shù)。宋健[5]通過檢查血清PG及PGR值發(fā)現(xiàn)癌前病變中的濕熱蘊(yùn)胃/脾胃虛寒證、瘀阻胃絡(luò)/氣陰兩虛證有著較高的癌變可能，提示在治療中需要密切關(guān)注此類患者的病情變化。

3 中醫(yī)藥治療

3.1 中醫(yī)藥復(fù)方治療目前對LGIN的病機(jī)認(rèn)識(shí)多圍繞標(biāo)本虛實(shí)開展，其中脾胃氣虛和陰虛常為本因，標(biāo)實(shí)則可表現(xiàn)為熱、毒、痰、瘀之類，其治則治法也以此為準(zhǔn)，可概括為益氣養(yǎng)陰、化痰消瘀、化濁解毒、舒肝和胃以及分期論治等方面。

3.1.1 益氣養(yǎng)陰《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“平人之常氣稟于胃，胃者，平人之常氣也?！彼热胛福鷼庋?，滋養(yǎng)全身。嚴(yán)丹等[6]認(rèn)為胃黏膜異型增生以脾胃氣虛、陰虛為本，可依本虛予滋養(yǎng)脾陰湯滋養(yǎng)脾陰，治療后檢測Bcl-2基因的陽性表達(dá)降低，p53抑癌基因表達(dá)升高，治療總有效率達(dá)93.9%，療效顯著。劉禮劍等[7]則以陰虛火旺、脾虛血瘀作為癌前病變病機(jī)，選方當(dāng)歸芍藥散加味，以奏滋精降火、祛瘀健脾之效，治療后的臨床總體治療率為91.7%。針對伴輕中度異型增生的脾虛型CAG患者，涂蓓蕾[8]施以香砂六君丸健脾益氣，同時(shí)適當(dāng)加用三七粉活血以助腺體恢復(fù)，兩者一補(bǔ)一運(yùn)，動(dòng)靜相合。治療后患者的中醫(yī)癥狀、慢性炎癥，以及西藥聯(lián)用等方面均明顯優(yōu)于葉酸片對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩者在改善胃黏膜病理方面，療效相當(dāng)(P>0.05)，且均未出現(xiàn)用藥嚴(yán)重不良事件。

3.1.2 化痰消瘀中醫(yī)基礎(chǔ)理論中對于慢性疾病，多認(rèn)為“久病必瘀”，由長期的消化道疾病發(fā)展而來的LGIN亦多適用此規(guī)律。因其病性復(fù)雜，或虛或?qū)崳諠u?？蓨A雜瘀血，釀生有形之邪，而見胃黏膜凹凸不平之象，因此晁俊等[9]根據(jù)胃鏡病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)異型增生的發(fā)生發(fā)展，與胃絡(luò)瘀血密切相關(guān)，并提出以瘀血為治療中心的觀點(diǎn)，早期宜配伍行氣和血方藥，不傷其正，后期則加強(qiáng)化瘀散結(jié)之力，以求成效。曾志[10]運(yùn)用“化痰消瘀活血法”干預(yù)造模大鼠后，可見胃黏膜病理有所恢復(fù)。李婷婷[11]則以益胃散結(jié)方為試驗(yàn)組治療痰瘀互結(jié)證的CAG不典型增生患者，數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組的有效率達(dá)86.67%，明顯高于以胃復(fù)春為對照組的63.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而臨床癥狀也有不同程度的好轉(zhuǎn)。試驗(yàn)組在胃鏡療效和不典型增生方面的病理總有效率分別為86.67%、83.33%，較對照組改善明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.1.3 化濁解毒癌前病變時(shí)，胃萎不養(yǎng)，黏膜腺體分泌胃液功能下降，濡養(yǎng)失職，加之濕濁熱毒等病理因素，濁毒自生，蘊(yùn)于內(nèi)腑。國醫(yī)大師李佃貴[12]根據(jù)濕熱日久，化生濁毒的病機(jī)，提出“濁毒”理論，歸納“化濁解毒”為其治則大方，并創(chuàng)濁毒1號(hào)方對證治療，經(jīng)治后，病理顯示細(xì)胞結(jié)構(gòu)較前改善，證實(shí)了此理論及方藥的有效性。楊倩等[13]也據(jù)此理論自擬化濁解毒方治療CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證，治療后臨床有效率為87%，明顯緩解胃黏膜及病理組織學(xué)病變積分。然而，葛舒瑤[14]在提出“毒、虛、瘀”是癌前病變的關(guān)鍵因素時(shí)，指出“毒”不應(yīng)僅僅包括痰、熱、濕邪等臟腑內(nèi)毒，還可表現(xiàn)為飲食、用藥以及感染幽門螺桿菌(Hp)所致的外毒，同時(shí)，“毒”和“瘀”相互轉(zhuǎn)變，可共同損傷脾胃，這為濁毒理論的臨床治療開闊了思路。

3.1.4 舒肝和胃從中醫(yī)理論而言，肝臟與脾胃同為中焦臟器，兩者生理功能緊密聯(lián)系；從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，肝臟內(nèi)生多種消化酶，生成膽汁，促進(jìn)消化過程。脾胃若病，則受納腐熟功能往往有所不逮，水谷失運(yùn)難化精微，腐蘊(yùn)于內(nèi)，清氣不升，郁于中焦，則氣機(jī)阻滯，甚則橫犯肝膽。而肝主疏瀉，氣機(jī)不達(dá)，或“不通則痛”，或攜酸上行，噯氣反酸，反復(fù)發(fā)作，再傷脾胃，難以自復(fù)。正如《景岳全書》中論道：“在陰陽類論以肝臟為最下者，正謂其木能犯土，肝能犯胃也?！币虼耍娓魏臀冈谄⑽覆〉闹委熤型谐龊跻饬系寞熜?。鄭進(jìn)敏[15]根據(jù)證素分布規(guī)律總結(jié)出上皮內(nèi)瘤變主要為氣滯和血虛，與血瘀無明顯關(guān)聯(lián)，認(rèn)為其危險(xiǎn)因素為肝，保護(hù)因素是脾，診療LGIN時(shí)應(yīng)以健脾為其論治根本。呂鵬等[16]也提出胃癌前期由于各方面壓力或緊張，患者往往情緒壓抑，苦悶憂慮，氣滯不暢，在治療舒肝和胃時(shí)宜兼顧它法，適當(dāng)配伍理氣化痰、養(yǎng)陰生津和益氣健脾等藥物。郭忠聰?shù)萚17]則自擬舒胃和肝散，治療后，檢測示胃泌素、胃動(dòng)素分泌水平明顯高于葉酸片、胃復(fù)春片的對照組，中醫(yī)證候以及胃鏡病理積分也均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。因此，在臨床診療中“肝木犯胃”作為LGIN的輔助診療思維之一，可對緩解患者癥狀及逆轉(zhuǎn)病理提供一定幫助。

3.1.5 分期論治LGIN不論在形成期或進(jìn)展期都是一項(xiàng)長期演變，其證型雖受體質(zhì)、環(huán)境等限制，也不可避免會(huì)發(fā)生變化，因此分期論治尤為重要。施文杰等[18]通過現(xiàn)代內(nèi)鏡的“內(nèi)膜象”和“舌象”總結(jié)出內(nèi)膜受損或內(nèi)膜失養(yǎng)的病機(jī)概要，并通過由氣入血的過程將其分為初、中、后三期，初期多見肝胃不和證、脾胃濕熱證，黏膜萎縮、異型增生征象不甚明顯，主要表現(xiàn)為黏膜白象和血管透見；中期則以脾胃氣虛為本，兼夾氣滯、痰濕、血瘀、毒等標(biāo)實(shí)，病理示異型增生檢出率為42.68%，較前呈增加趨勢；而后期可有胃陰不足證和胃絡(luò)瘀血證，其病理顯示黏膜粗糙和增生顆粒逐漸占據(jù)主導(dǎo)。柳華等[19]在研究癌前病變患者伴Hp感染的血瘀熱毒證時(shí)，則提出腺體萎縮的病變化中心環(huán)節(jié)是胃陰虧虛，其發(fā)展規(guī)律常呈現(xiàn)出由實(shí)致虛的三期表現(xiàn)，并分別投以胃善系列方分證論治，首先以Ⅰ號(hào)方治療血瘀熱毒證，多采用三棱、莪術(shù)等活血化瘀藥活血解毒，待病情日漸發(fā)展為熱毒傷陰證時(shí)，換用清熱養(yǎng)陰的Ⅱ號(hào)方，并佐以沙參、麥冬滋陰養(yǎng)胃，久之則見氣陰兩虛證，以胃善Ⅲ號(hào)方配伍黃精、人參，共助益氣養(yǎng)陰之能。此三方互相配合，協(xié)同作用，在癌前病變的治療上成效明顯。

3.2 中成藥治療LGIN的治療多不可一蹴而就，往往需要長期服藥，而中藥湯劑有著煎煮繁瑣、口感不佳的特性，可能會(huì)使患者的依從性下降，口服中成藥則便捷良多。在Hp相關(guān)性胃癌前病變中，胃康寧對脾虛寒熱瘀毒證有著確切療效，其機(jī)制可能為降低胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)，在清除Hp感染，逆轉(zhuǎn)黏膜病理方面也有顯著效果[20]。龍華醫(yī)院的院內(nèi)制劑胃祺飲與胃復(fù)春對照，其總有效率分別為87.67%和86.67%[21]。復(fù)方臺(tái)烏片則在對于肝胃不和型的CAG治療上也有顯著改善[22]。

3.3 針灸治療“方藥攻其內(nèi)，針灸攻其外，則病無所逃矣?！贬樉淖鳛橹嗅t(yī)藥不可或缺的一部分，在LGIN的治療上有顯著療效。陳家偉等[23]認(rèn)為脾胃虛弱為胃癌癌前病變的病機(jī)，予艾灸足三里健脾和胃，以扶正祛邪，同時(shí)可調(diào)節(jié)各項(xiàng)相關(guān)表達(dá)因子及信號(hào)通道，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。蔣敏玲等[24]運(yùn)用加味柴芍六君方健脾疏肝，聯(lián)合壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸肝俞、脾俞、胃俞、足三里、內(nèi)關(guān)、中脘等穴位，刺激三道二路，調(diào)氣解毒，其機(jī)制可能與突變型p53蛋白、Survivin蛋白以及Syk蛋白的表達(dá)變化有關(guān)。

4 治療機(jī)制探究

4.1 清除Hp 控制炎癥Hp感染在消化系統(tǒng)疾病中是重要的危險(xiǎn)因素之一，根除Hp，控制胃黏膜炎癥對緩解胃腸道疾病有重要意義。探究癌前病變的全胃胃炎的治療時(shí)，王婷[25]辨證投以四逆散聯(lián)合化痰消瘀湯劑，治療周期后的數(shù)據(jù)顯示，Hp感染的轉(zhuǎn)陰率和膽汁反流的治療有效率分別為為80%和71.43%，兩者均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，胃鏡病理顯示此治療對胃腺體的萎縮和異型增生也有逆轉(zhuǎn)作用。齊珊珊等[26]對癌前病變伴Hp感染患者采用參芪抑瘤方聯(lián)合Hp四聯(lián)根除方案治療。結(jié)果顯示總有效率和Hp根除率分別為90.00%和94.44%，同時(shí)，與胃癌相關(guān)的C-myc蛋白陽性表達(dá)率和血清GAS含量有所降低，炎性反應(yīng)逐漸緩解，減少了胃腸道的刺激，改善胃黏膜癌前病變。

4.2 細(xì)胞的凋亡與增殖在研究健脾消毒飲的作用機(jī)制時(shí)，龐立偉[27]發(fā)現(xiàn)經(jīng)對證治療后，在胃癌前病變患者的胃黏膜中，抑制凋亡的Bcl-2基因及其mRNA的表達(dá)率有所減弱，而增強(qiáng)促進(jìn)凋亡的Bax、p53等基因的表達(dá)，共同誘導(dǎo)受抑制的細(xì)胞凋亡，停止癌細(xì)胞的增長趨勢。同時(shí)在癌前病變時(shí)，降低了PCNA、Ki67等基因水平，可對低分化細(xì)胞的選擇性增殖有所抑制，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)癌前病變的目的。

4.3 抑制胃癌前病變的血管生成胃黏膜豐富的微血管網(wǎng)絡(luò)，在癌前病變中有著重要作用。在癌變組織中，持續(xù)表達(dá)的活化STAT3蛋白使VEGF表達(dá)增加，從而促進(jìn)血管生長以及癌細(xì)胞的生成發(fā)展。譚育玲[28]通過KM小鼠建立胃癌前病變模型，予自擬益胃化瘀湯進(jìn)行治療干預(yù)后，小鼠胃黏膜情況有逐漸好轉(zhuǎn)趨勢。其暫緩癌前病變生長的機(jī)制，考慮與抑制STAT3/VEGF通路，暫緩血管新生相關(guān)。

5 小結(jié)

綜上所述，LGIN作為一種癌前病變，對胃癌的發(fā)生發(fā)展有著重要意義，臨床對本病的治療，多在辨證的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身對本病的認(rèn)識(shí)，靈活運(yùn)方，并取得了顯著療效。同時(shí)大量的臨床分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也在逐步探索中醫(yī)藥的作用機(jī)制，以求為中醫(yī)藥的防治提供理論依據(jù)。但是由于LGIN缺乏統(tǒng)一有力的中醫(yī)藥臨床診治標(biāo)準(zhǔn)，各方藥治療效果難以產(chǎn)生直觀對比，而在進(jìn)一步細(xì)化中醫(yī)藥診治思路后，可對LGIN的診療規(guī)范起到重要作用。