急性進(jìn)展性后部型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療研究進(jìn)展

田春柳，張娟美，張 丹，季亞男，張琳琳，趙 軍

0 引言

急性進(jìn)展性后部型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)是一種少見(jiàn)且進(jìn)展很快的嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，過(guò)去曾被稱為“2型ROP”和“暴發(fā)性病變”[1]。AP-ROP可不遵循1～3期的經(jīng)典病程，而迅速進(jìn)展為5期病變[2]，最終導(dǎo)致不可逆的視力喪失。近年來(lái)，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)的改善，極低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥试黾?，AP-ROP的發(fā)病率不斷上升[3]，如何更好地治療、阻止疾病進(jìn)展，是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外密切研究的一方面。現(xiàn)就AP-ROP治療在激光光凝術(shù)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物治療、玻璃體切除術(shù)三個(gè)方面聯(lián)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 AP-ROP的病因及流行病學(xué)

AP-ROP是一種嚴(yán)重的ROP，發(fā)病率占2.5%[4]。其發(fā)病機(jī)制并不完全明確，目前的研究顯示，主要是與出生胎齡小、出生體質(zhì)量低、全身炎癥、嚴(yán)重感染、氧療及相關(guān)并發(fā)癥(如呼吸窘迫綜合征、視網(wǎng)膜出血等)有關(guān)[4]，輸血史和呼吸暫停是AP-ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。而更大的矯正胎齡、較低的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是AP-ROP發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離的危險(xiǎn)因素[6]。

Lundgren等[7]研究發(fā)現(xiàn)，相比于輕度ROP的嬰兒，AP-ROP嬰兒在出生后更容易發(fā)生感染和血小板減少癥。低血小板計(jì)數(shù)與AP-ROP有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)<100000/μL與疾病嚴(yán)重性有關(guān)，原因可能是體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)低的早產(chǎn)兒，缺乏清除過(guò)量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的功能[8]。而Ahn等[4]在去除早產(chǎn)作為混淆因素的影響后，并未發(fā)現(xiàn)血小板減少癥和平均血小板計(jì)數(shù)與AP-ROP發(fā)展的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。因此，需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明低血小板計(jì)數(shù)和AP-ROP之間的確切關(guān)系。

2 AP-ROP的解剖特征及病理改變

AP-ROP的特征是在極小的視網(wǎng)膜區(qū)域(Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)后部)中，出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管的進(jìn)行性病變，包括快速、模糊的進(jìn)展性新生血管形成和血管擴(kuò)張和迂曲(附加病變)[1-2]。血管化和非血管化視網(wǎng)膜的交界處有扁平的新生血管網(wǎng)形成[1]。血管短路不僅發(fā)生于視網(wǎng)膜有血管和無(wú)血管交界處，也可發(fā)生于視網(wǎng)膜內(nèi)[9]。AP-ROP患眼常以血管發(fā)育異?；蜓鄣壮鲅獮橹饕攸c(diǎn),可無(wú)典型ROP的分界線及嵴改變[2]。在所有四個(gè)象限中，后極血管的彎曲程度與視網(wǎng)膜外血管擴(kuò)散(EFP)不成比例[10]，小動(dòng)脈和小靜脈很難區(qū)分[2]。同時(shí)，后極部玻璃體代謝紊亂，導(dǎo)致玻璃體滲出和增殖[11]。而玻璃體的生化失衡程度與疾病分期(取決于視網(wǎng)膜脫離的類型和范圍)直接相關(guān)，從而加重病程，預(yù)后惡化。

3 AP-ROP的治療

3.1激光治療激光治療是指通過(guò)對(duì)嵴至鋸齒緣的視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)進(jìn)行激光光凝，減少嵴前視網(wǎng)膜對(duì)氧的需求量，從而抑制機(jī)體VEGF及新生血管的生成，有效阻止疾病進(jìn)展，提高患兒視力。激光治療的范圍與復(fù)發(fā)相關(guān)，只針對(duì)無(wú)血管區(qū)的激光治療更容易復(fù)發(fā)[12]；融合的激光光凝術(shù)可以最大化AP-ROP的光凝療效。國(guó)內(nèi)應(yīng)用的激光能量多在100～500mV，光斑灰白色為宜，持續(xù)時(shí)間多在0.2～0.3s左右[13-15]。Vinekar等[16]將AP-ROP患眼分為兩組，A組給予單次激光光凝，覆蓋無(wú)血管區(qū)及新生血管下方的無(wú)血管區(qū)視網(wǎng)膜，B組分兩階段行激光光凝，第一次光凝視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)直至新生血管的外圍，而第二次激光治療則選擇在7d后新生血管復(fù)合物收縮，暴露出復(fù)發(fā)的無(wú)血管床時(shí)，結(jié)果表明兩階段激光治療較單次激光治療出血更少且沒(méi)有纖維增殖。

Gunn等[17]回顧性分析了15只接受二極管激光全視網(wǎng)膜光凝術(shù)的AP-ROP患眼，結(jié)果顯示常規(guī)激光治療的AP-ROP患眼結(jié)構(gòu)良好，但視力結(jié)果較差。Nicoara等[18]觀察二極管激光治療7a后的ROP結(jié)果，AP-ROP組的成功率僅為54.16%，而非AP-ROP組為94.11%。行相同激光治療的AP-ROP和非AP-ROP組相比，前者預(yù)后差得多。

雖然激光治療能夠?qū)π律苓M(jìn)行有效抑制，但經(jīng)激光光凝治療的視網(wǎng)膜變?yōu)轳：劢M織，引起視野喪失，也增加近視、斜視等遠(yuǎn)期副作用的風(fēng)險(xiǎn)。部分激光光凝術(shù)治療后的AP-ROP患者可出現(xiàn)少見(jiàn)的前段缺血的并發(fā)癥[19]，嚴(yán)重者可能會(huì)發(fā)展為永久性白內(nèi)障并需要進(jìn)一步手術(shù)。Chandra等[20]報(bào)道了1例AP-ROP患兒，經(jīng)激光光凝后病變成功消退，但最終因巨大的視網(wǎng)膜裂孔而發(fā)展成閉合漏斗狀視網(wǎng)膜脫離，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。嚴(yán)重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的成功消退并不代表能夠預(yù)防將來(lái)的并發(fā)癥，因此，即使大多數(shù)治療成功的患兒已經(jīng)具有良好的解剖和視覺(jué)效果，但是也有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

3.2抗VEGF藥物近年來(lái)研究的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普?？?VEGF 是目前認(rèn)為抑制新生血管形成最有前途的治療措施，其在ROP中的應(yīng)用不斷增加[21]。與激光光凝相比，抗VEGF藥物單一療法可使視網(wǎng)膜外增殖消退以及誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成，同時(shí)沒(méi)有視網(wǎng)膜組織瘢痕形成[22]，近視發(fā)生率降低，外周視野保存的更多。在玻璃體積血、玻璃體炎癥等屈光間質(zhì)混濁的情況下，抗VEGF藥物治療比激光治療更有優(yōu)勢(shì)。且抗VEGF藥物治療采用的玻璃體腔藥物注射術(shù)，操作簡(jiǎn)單且可重復(fù)，這使其受到越來(lái)越多的青睞。

抗VEGF藥物注射作為單藥治療ROP是一種非常有效的治療方式，Yetik等[23]報(bào)道了作為單一治療方式的玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)可以消退4期之前的所有的ROP病變；Kara等[24]認(rèn)為IVB也可以作為激光光凝失敗后的補(bǔ)救治療。Lin等[25]報(bào)道了玻璃體腔雷珠單抗注射(IVR)搶救1個(gè)IVB及激光光凝未能控制病情進(jìn)展的極低體質(zhì)量AP-ROP患者的案例。

雖然較低劑量貝伐單抗對(duì)AP-ROP患兒更安全，但這些患者可能需要額外的IVB或者激光光凝治療[26]。Sukgen等[27]研究證明0.25mg雷珠單抗對(duì)AP-ROP的消退和視網(wǎng)膜血管形成有效。雷珠單抗分子量小，半衰期短[28]，且能減輕免疫激活，導(dǎo)致全身性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較貝伐單抗低[23]。Jin等[29]認(rèn)為康柏西普與雷珠單抗均是治療ROP的有效選擇。

研究也報(bào)道了一些抗VEGF治療的不足之處。AP-ROP嬰兒較其他Ⅰ型ROP更不成熟，抗VEGF藥物的一些長(zhǎng)期的系統(tǒng)性副作用仍然未知。已有脈絡(luò)膜缺血及脈絡(luò)膜破裂的罕見(jiàn)并發(fā)癥的報(bào)道[17]。玻璃體腔注射術(shù)雖簡(jiǎn)單且易重復(fù)，但需保證較高的無(wú)菌條件。AP-ROP眼的視網(wǎng)膜血管化在IVR后延遲完成，可能與抗VEGF藥物減緩了血管形成過(guò)程，或者與再激活眼的血運(yùn)重建速度慢相關(guān)[27]。仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估在玻璃體腔抗VEGF藥物注射治療后，何時(shí)以及如何發(fā)生血管的形成。

采用雷珠單抗單藥治療的AP-ROP患兒，雖然短期效果良好，但復(fù)發(fā)率較高[30]。且有研究表明IVR比IVB治療的復(fù)發(fā)率高且復(fù)發(fā)快[31]?？筕EGF藥物不破壞無(wú)血管區(qū)視網(wǎng)膜，一旦藥物從玻璃體腔消除，殘余的無(wú)血管視網(wǎng)膜又開(kāi)始產(chǎn)生新的VEGF[32]，或可為之作出解釋。Mintz-Hittner等[33]研究也強(qiáng)調(diào)了對(duì)于復(fù)發(fā)的識(shí)別與及時(shí)應(yīng)對(duì)。然而，目前的眼科研究并未建立標(biāo)準(zhǔn)的隨訪建議。

一些研究比較了激光治療與抗VEGF治療的療效，抗VEGF藥物的療效更顯著。Nicoar?等[34]調(diào)查了IVB治療AP-ROP的恢復(fù)率(85.13%)，高于其之前觀察的二極管激光光凝術(shù)治療AP-ROP的療效(54.16%)。楊波等[14]觀察比較了兩種治療方式的首次治愈率，采取IVR對(duì)AP-ROP患兒可取得較好的療效。Vanderveen等[22]報(bào)道對(duì)于AP-ROP,抗VEGF藥物治療較激光治療有明顯的優(yōu)勢(shì)。相比于激光治療，采用抗VEGF治療的AP-ROP患者復(fù)發(fā)多且出現(xiàn)的時(shí)間晚[21]。Barth等[28]報(bào)道，激光光凝術(shù)在疾病初始階段更能促進(jìn)視網(wǎng)膜的快速穩(wěn)定，而抗VEGF藥物注射后患眼的解剖發(fā)育要更理想，兩者均是控制AP-ROP的有效措施。

3.3激光與抗VEGF藥物的聯(lián)合治療目前，諸多醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用激光與抗VEGF藥物相結(jié)合的治療方式，并取得了可觀的效果[32,35-38]。Li等[35]對(duì)雷珠單抗治療后復(fù)發(fā)的AP-ROP患者采用接近融合的激光光凝術(shù),得到了積極的療效。也有報(bào)道證明[36]，IVB聯(lián)合預(yù)防性激光治療ROP的結(jié)構(gòu)不良發(fā)生率較低。對(duì)于那些因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等各種原因可能導(dǎo)致失訪的嬰兒來(lái)說(shuō)，激光光凝術(shù)十分重要[37]。對(duì)于依從性差的嚴(yán)重ROP患者，可采用IVB治療延期激光治療的方案[32]。對(duì)玻璃體出血者行IVR，既可提高眼底可見(jiàn)度，也有助于提高傳統(tǒng)激光光凝治療的可操作性。Xu等[38]研究表明IVR聯(lián)合激光光凝治療可有效治療出血相關(guān)的AP-ROP，無(wú)需額外的玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)，有助于患眼在治療后保持更好的解剖結(jié)構(gòu)。

3.4玻璃體切除術(shù)不論廣泛激光光凝還是玻璃體腔抗VEGF藥物注射，AP-ROP患眼的預(yù)后并不理想[28，36]。特別是胎齡小于29.5周、后極部Ⅰ區(qū)病變以及激光治療前存在視網(wǎng)膜前出血的AP-ROP患兒，更容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離[39]。在晚期的ROP眼中，藥物不能充分降低纖維組織的血管活性，在沒(méi)有玻璃體切除術(shù)的情況下不能阻止?fàn)坷砸暰W(wǎng)膜脫離的快速進(jìn)展。另外，仍有少數(shù)診斷為AP-ROP時(shí)已發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離的患兒。玻璃體切除術(shù)是晚期ROP的主要治療方式[40]。

Nishina等[41]稱手術(shù)切除玻璃體可完全去除玻璃體前拉力并清除VEGF和其他的血管生長(zhǎng)因子。其采用的眼底熒光血管造影檢查也支持早期玻璃體切除術(shù)治療AP-ROP的有效性，不僅可以預(yù)防纖維血管生成也可以迅速降低AP-ROP眼的血管活性。手術(shù)方式上，包括保留晶狀體的閉合玻璃體切除術(shù)及切除晶狀體的開(kāi)放式玻璃體切除術(shù)，后者多在無(wú)法通過(guò)保留晶狀體的玻璃體切除術(shù)來(lái)釋放牽引力的情況下進(jìn)行[42]，但操作復(fù)雜且并發(fā)癥多。

Azuma等[43]報(bào)道早期玻璃體手術(shù)可能對(duì)AP-ROP有益，但手術(shù)應(yīng)該在纖維血管組織到達(dá)玻璃體基底之前進(jìn)行，從而促進(jìn)黃斑中心凹及良好的矯正視力的形成。對(duì)是否去除晶狀體的問(wèn)題，Azuma等[43]認(rèn)為去除晶狀體有助于完全去除玻璃體以及眼內(nèi)的VEGF，但仍需進(jìn)一步的分析來(lái)確定手術(shù)方式的選擇。

術(shù)前充足的光凝有助于解決術(shù)后視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注不足和纖維牽拉復(fù)發(fā)的問(wèn)題[12]。也有報(bào)道稱，玻璃體切除前注射貝伐單抗能有效減少活躍的新生血管，提高手術(shù)的成功率和術(shù)后患兒的視功能[44]。結(jié)合患兒具體病情采用各種治療手段相結(jié)合的治療方式是目前各機(jī)構(gòu)治療AP-ROP的常用手段。

對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生視網(wǎng)膜脫離的患兒，即使視網(wǎng)膜復(fù)位成功，也仍可能存在嚴(yán)重的視功能異常。因此，要保證患兒的定期隨診，及時(shí)給予治療。

4 小結(jié)

關(guān)于AP-ROP治療方法的研究在不斷進(jìn)步。目前,抗VEGF藥物的應(yīng)用日趨廣泛，最近的研究報(bào)道表明其在阻止AP-ROP進(jìn)展方面效果很好，沒(méi)有像傳統(tǒng)激光治療那樣引起解剖結(jié)構(gòu)的破壞，并可快速重復(fù)進(jìn)行。對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的AP-ROP患兒，目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)常采用抗VEGF聯(lián)合激光光凝的治療方法,各種療法可起到互補(bǔ)的作用，以最大限度提高治療效率。而更長(zhǎng)、更頻繁的隨訪及長(zhǎng)期副作用的未知性仍是抗VEGF藥物廣泛應(yīng)用的明確障礙。在一些嚴(yán)重病例，玻璃體切除手術(shù)也表現(xiàn)了積極的作用。以上三種治療方式是當(dāng)前主要治療AP-ROP的手段。目前，最佳治療策略仍存在爭(zhēng)議，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療方案應(yīng)該從患兒病情出發(fā)，在尊重醫(yī)學(xué)根據(jù)及尊重家長(zhǎng)意見(jiàn)的前提下選擇多方法聯(lián)合的綜合治療體系。而如何更完善地結(jié)合運(yùn)用各種治療措施，減少當(dāng)前治療方法所帶來(lái)的副作用，發(fā)現(xiàn)新的有效干預(yù)手段，提高AP-ROP患兒的生存質(zhì)量，是仍然存在并需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。