中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的治療進展

陳 蓮,張 鵬

0 引言

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是常見的眼底病變之一，主要癥狀是視物變形、變暗或者視物變小。CSC多見于39～51歲的中年人群，其在男性中的發(fā)病率為9.9/10萬，在女性中的發(fā)病率為1.7/10萬，即CSC在男性中更為常見。研究顯示，約14%～40%的CSC患者雙眼受累[1-2]。

針對CSC的Meta分析表明，高血壓、幽門螺桿菌感染、阻塞性睡眠呼吸障礙、自身免疫性疾病、皮質類固醇攝入或分泌增加以及A型性格是CSC發(fā)病的主要危險因素[3-4]。這些因素可導致自主神經功能以及兒茶酚胺分泌紊亂，如交感神經興奮、副交感神經活動減少、腎上腺素和去甲腎上腺素水平升高，從而使脈絡膜動脈痙攣，出現(xiàn)脈絡膜缺血、靜脈瘀滯、通透性增強，并繼而因脈絡膜靜水壓升高使得視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)緊密連接受損或RPE失代償，導致脈絡膜滲液在黃斑區(qū)神經上皮下積存[5]。

對于多數(shù)患者而言，CSC具有自限性，患眼神經上皮下的積液可在2～3mo內逐漸吸收[6]。但病變區(qū)域內仍出現(xiàn)光感受器萎縮、RPE萎縮或色素脫失，導致部分患眼出現(xiàn)持續(xù)性視力下降、視物變形、視野缺損或者對比敏感度下降[3]。據(jù)統(tǒng)計，CSC的復發(fā)率為15.4%～53.1%(與不同研究者對于CSC患者的隨訪時間不同有關)。反復發(fā)作的CSC及病程超過3mo的CSC預后較差，常導致患眼的色覺、對比敏感度及中心視力永久受損[7]。此外，約2%的CSC繼發(fā)脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成，CSC眼內持續(xù)存在的視網膜神經上皮下液還可導致囊樣黃斑變性，或出現(xiàn)視網膜下脂質或纖維性滲出物沉積、視網膜下纖維化以及脈絡膜萎縮等病理性改變，導致患者視功能損害加劇[8]。

對于CSC的治療尤其是慢性CSC的治療研究一直是眼科界的熱點及難點之一。針對CSC的治療除建議患者避免應激事件發(fā)生，以減輕自主神經功能紊亂以及減少體內兒茶酚胺的分泌量外，藥物以及激光對于CSC的治療更是日新月異，并取得了一定的治療效果。

1 閾下微脈沖激光治療

激光應用于治療CSC由來已久。利用熱激光直接照射眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)圖像上顯示的RPE滲漏部位，使受損的RPE因為熱效應而恢復屏障功能，導致滲漏停止。殘存的視網膜神經上皮下液則經周圍正常RPE的泵功能吸收至脈絡膜。與未經任何治療的CSC患眼相比，熱激光直接光凝RPE滲漏部位可使神經上皮層下液提早6～8wk消退[9]。由于熱激光產生的能量可向光凝部位周圍的視網膜及脈絡膜擴散，導致相應組織損傷形成瘢痕，易使患眼出現(xiàn)永久性盲點，且有導致醫(yī)源性CNV的風險[10]。此外，局部激光光凝僅針對RPE緊密連接受損部位，對于高通透性的脈絡膜血管及廣泛滲漏的RPE則無法進行有效治療[11]。

閾下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser)治療有別于傳統(tǒng)的激光光凝即閾值上光凝，這種激光為一種短脈沖高頻率激光，其在組織中的作用時間極短，其能量尚未達到使組織永久性損害的閾值，對光凝部位及其周圍組織損傷較小，故稱閾下微脈沖激光。閾下微脈沖激光作用于RPE后可改變其代謝狀態(tài)，促使RPE屏障功能恢復[12]。

Lanzetta等[13]評估了使用閾下微脈沖激光對24只慢性CSC患眼進行了治療。在隨訪14mo后，75%的患眼視網膜下液消退，平均視力由20/32提高到20/25。在這些患眼中均未出現(xiàn)明顯的與激光治療相關的視網膜神經上皮及RPE損傷。

盡管閾下微脈沖激光治療CSC可明顯縮短病程、促進視網膜神經上皮下液吸收，但與傳統(tǒng)的熱激光治療類似，微脈沖激光并不能對CSC患眼內高通透性的脈絡膜血管進行有效治療。此外，閾下微脈沖激光治療在對CSC的治療過程中因光斑不可見，如何在臨床上科學評價激光能量是否對RPE起作用，即如何針對個體選擇合適能量的激光治療參數(shù)仍有待進一步研究。

2 光動力治療

光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是利用光動力效應進行疾病治療的一種技術。PDT在眼科主要用于對脈絡膜新生血管(choroidal neovascularisation,CNV)的治療。目前，眼科臨床使用的光敏劑主要為第二代卟啉類光敏劑維替泊芬(verteporfin)。維替泊芬經靜脈隨血流進入CNV組織內集聚，經689nm波長的激光照射激活后，在有氧環(huán)境下生成高反應性且短暫存在的單態(tài)氧和活性的氧自由基，導致CNV閉鎖、細胞破壞。因此，PDT可選擇性用于濕性年齡相關性黃斑變性、病理性近視、眼組織胞漿菌病等疾病導致的CNV的治療[14]。

由于脈絡膜血管高通透性是CSC的病理學基礎，PDT即是以吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)圖像上顯示的曲張、滲漏的脈絡膜為治療靶點。與PDT治療CNV不同，PDT用以治療CSC時使用的維替泊芬劑量多為半劑量或更低劑量。使用標準劑量維替泊芬進行PDT易導致RPE萎縮、脈絡膜缺血或增加CNV發(fā)生的風險。而使用低劑量維替泊芬進行PDT治療CSC尤其是慢性CSC可有效封閉慢性CSC脈絡膜滲漏病灶、降低脈絡膜毛細血管通透性[15]。

在Smretschnig等[16]進行的一項回顧性研究中，19例慢性CSC患者的20眼在ICGA引導下用半劑量PDT對脈絡膜高通透性區(qū)域進行治療。治療1mo后，OCT顯示所有患眼視網膜下液均完全消退。在12mo的隨訪期內，僅有2只患眼因 CSC復發(fā)接受了重復半劑量PDT治療。在PDT治療12mo后，患眼的最佳矯正視力從40個字母數(shù)提升至44個字母數(shù)。Lai等[17]針對123例慢性CSC患者的136只患眼進行的有關半劑量PDT的多中心性臨床研究也證實，在PDT治療后36mo，有132只患眼(97.1%)的視網膜神經上皮下液完全消失，僅4眼(2.9%)的CSC復發(fā)。此外，降低照射激光的能量實施的PDT同樣可以安全有效地治療慢性CSC、提高患眼視力[18]。

半劑量PDT除可用于慢性CSC的治療外，也用于急性CSC的治療。Kim等[19]對10只急性CSC患眼在FFA的引導下對RPE滲漏部位進行了半劑量PDT治療，另有11只CSC患眼作為對照未進行干預。治療1mo后，PDT組有80.0%的患眼視網膜神經上皮下液消退，對照組僅有18.2%的患眼視網膜神經上皮下液消退。治療12mo后，PDT組有90.0%的患眼90%視網膜神經上皮下液保持消退狀態(tài)，而對照組有63.6%的患眼視網膜下液消退。治療后3mo，PDT組的平均中央視網膜敏感度與對照組相比顯著提高。該研究證實半劑量PDT對于急性CSC的治療同樣安全、有效。

3 藥物治療

3.1血管內皮生長因子拮抗劑眼內注射血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一類高度保守的同源二聚體糖蛋白，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PLGF)，能夠特異性地與血管內皮細胞表面的VEGF受體結合，促進內皮細胞分裂增殖形成新生血管，還可使血管通透性增加。目前市場在售的VEGF拮抗類藥物主要為重組的人源化單克隆抗體如貝伐單抗和雷珠單抗，以及重組抗VEGF融合蛋白如康柏西普和阿柏西普。眼內注射抗VEGF制劑治療CSC的機制基于脈絡膜血管通透性增強和VEGF表達增加的假設[20]。但尚未有研究證實CSC患者的眼內液有高水平的VEGF 表達。

Lee等[21]對3只復發(fā)的CSC患眼內注射了貝伐單抗，在6mo的隨訪期內，患眼中心視網膜厚度較治療前降低，未有不良反應發(fā)生。其他的研究也證實了眼內注射貝伐單抗有助于CSC患眼視網膜神經上皮下液的吸收。一項由Semeraro等[22]進行的眼內注射貝伐單抗與半劑量PDT治療慢性CSC的臨床對照研究顯示，在9mo的隨訪期內，PDT組與對照組的最佳矯正視力以及中心視網膜厚度均無統(tǒng)計學差異。Bae等[23]進行的隨機對照研究則證實低劑量PDT對于慢性CSC的療效優(yōu)于玻璃體內注射雷珠單抗。他們發(fā)現(xiàn)，在隨訪1a后，PDT組的16眼(89%)視網膜下液仍保持消退狀態(tài)，而雷珠單抗組只有2眼(12.5%)無視網膜下積液。兩組的最佳矯正視力均有所改善，但在3mo時間點，PDT組的視力改善更為明顯。

3.2甲氨蝶呤甲氨蝶呤為抗代謝藥物，可抑制體內葉酸的代謝。主要用于某些腫瘤的治療，或臨床用于預防移植體對宿主反應(排斥)，也可作為Behcet病等自身免疫性疾病的治療藥物。Kurup等[24]使用甲氨蝶呤(7.5mg、口服、1次/wk))，對11只慢性CSC患眼進行的回顧性研究顯示，在平均治療持續(xù)12wk后，患眼的平均中心視網膜厚度和視敏度較基線相比均有顯著改善，并且在完成治療后9眼(83%)的視網膜下液仍保持消退。雖然該研究證實了甲氨蝶呤對CSC有一定治療作用，其機制可能與甲氨蝶呤能夠對抗體內糖皮質激素作用有關，且口服給藥治療簡單，但該研究納入的樣本較少且為非隨機對照研究。此外，甲氨蝶呤在臨床應用過程中造成的副作用如腎臟損害、骨髓移植等仍應被高度重視。

3.3依普利酮由于Müller細胞和脈絡膜血管均有糖皮質激素和鹽皮質激素受體表達。而激活脈絡膜中的鹽皮質激素受體可導致平滑肌細胞中鉀通道KCa2.3上調，繼而使脈絡膜血管擴張、通透性增強[25]?；邴}皮質激素受體與CSC之間的密切聯(lián)系，鹽皮質激素抑制劑也被用于CSC的治療。

Zhao等[26]對2例慢性CSC患者使用選擇性醛固酮受體阻滯劑依普利酮(eplerenone)進行治療，患者口服依普利酮后視網膜下液快速消退、視力提高，在停止依普利酮治療后5mo視力仍保持，這是有關依普利酮治療CSC最早的報道。Cakir等[27]對一組慢性CSC患者進行的為期6mo的前瞻性、雙盲、隨機對照研究顯示，與每日口服安慰劑的對照組相比，口服依普利酮(50mg/d，共3mo)并未使患眼脈絡膜厚度及血管滲漏狀態(tài)有所改善。其他的臨床研究也顯示，對于RPE已有廣泛損害的慢性CSC患者而言，依普利酮并不能使患者從中獲益。

近期發(fā)表的一項依普利酮與安慰劑治療慢性CSC的前瞻性隨機研究表明，10例CSC患者(有15只患眼)口服依普利酮共9wk(第1wk，口服25mg/d，隨后8wk,口服50mg/d)，患眼視力改善顯著(平均Snellen視力由20/50提高至20/43)。平均最高視網膜下液厚度由基線時的139.3μm降低至51.8μm，平均中心凹視網膜下液厚度由121.4μm減少至29.4μm。而安慰劑組由5例患者(有6只患眼)組成，每日口服安慰劑一次，其平均最高視網膜下液厚度由基線時的135.9μm增加至172.3μm，平均中心凹視網膜下液厚度也由92.1μm增加至134.0μm。在研究期間口服依普利酮的CSC患者均未有明顯不良反應發(fā)生[28]。

目前為止，有關依普利酮治療CSC的研究均為小樣本、短期臨床研究。雖然這些研究均得出CSC患者在服用依普利酮期間安全、無副作用的結論。但依普利酮潛在的副作用如高鉀血癥、腸道刺激、高血壓、腹瀉或便秘、男性乳房增生、糖尿病等不應被忽視[28]。

3.4利福平利福平是一種抗結核藥物，可導致光面內質網增殖，肝臟中細胞色素P-450含量的增加，從而促進內源性類固醇的分解代謝和生物利用度[29]。Steinle等[30]對1例中心凹下液已有2a的慢性CSC患者采用利福平進行治療，口服利福平1mo后中心凹下液即完全消退。然而Nelson等[29]對1例慢性CSC采用利福平進行治療時觀察到患者出現(xiàn)疲乏、惡心、肝酶升高等藥物性肝損傷癥狀，當利福平被停用后這些肝損傷癥狀隨即減輕。Dietrich等[31]應用利福平對1例微脈沖激光治療無效的慢性CSC患者進行治療時同樣因患者出現(xiàn)肝損傷而停止了用藥，雖然該患者眼部癥狀在用藥后已有明顯改善。

3.5非那雄胺由于CSC患者以男性居多，雄性激素在CSC發(fā)病中的作用也被證實。非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮過程中的細胞內酶-Ⅱ型5a-還原酶的特異性抑制劑[32]。Forooghian等[33]對5例慢性CSC患者口服非那雄胺5mg/d,觀察3mo，發(fā)現(xiàn)在所有患者血清二氫睪丸酮水平下降的同時，平均中心視網膜厚度和視網膜下液均減少。而在非那雄胺停止口服后，4例患者的視網膜下液和平均中心視網膜厚度增加，說明抑制雄性激素有助于改善CSC患者的癥狀。Moisseiev等[34]對23例CSC患者進行的研究進一步證實了非那雄胺的有效性和安全性，該研究顯示，口服非那雄胺后1mo，患眼的平均中心視網膜厚度即由354±160μm減少至284±77μm，患眼的視力也顯著提高，且這種治療效果可長期保持。

3.6抗幽門螺桿菌幽門螺桿菌是一種革蘭氏陰性細菌，具有螺旋狀外觀，與多種消化和消化道疾病有關。幽門螺桿菌感染已被證實是閉塞性動脈病變的重要因素[35]。由于CSC在發(fā)病進程中可伴有脈絡膜缺血，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌感染與CSC存在相關性。Rahbani-Nobar等[35]對58例CSC患者進行了碳13尿素呼氣試驗，發(fā)現(xiàn)其中的50例患者存在幽門螺桿菌。該50例CSC患者中的25例被給予甲硝唑、阿莫西林口服2wk后繼而給予奧美拉唑6wk以治療幽門螺桿菌，另外25例患者作為對照組未予治療。經抗幽門螺桿菌治療的患者視網膜下液消退時間明顯縮短(9.28±3.20wk)，對照組則為11.63±3.18wk。Zavoloka等[36]的研究同樣證實抗幽門螺桿菌治療有助于急性CSC患者提高視力以及改善眼部癥狀。

然而，幽門螺桿菌導致CSC的確切機制尚不清晰。以往的相關研究均為小樣本且隨訪時間較短?？褂拈T螺桿菌治療CSC的有效性仍依賴大樣本、多中心性研究方能予以證實。

4 小結

CSC為多因素致病，確切的發(fā)病機制尚未完全明了。按照眼底影像學檢查結果，針對CSC發(fā)病不同階段患眼脈絡膜視網膜病理改變的不同，已有不同治療方案供臨床醫(yī)生選擇。如針對急性CSC患眼內的RPE滲漏灶，閾下微脈沖激光有助于RPE屏障恢復及加快視網膜下液消退。針對反復發(fā)作或慢性CSC患者，在ICGA的引導下，利用低劑量PDT對脈絡膜高通透區(qū)域進行治療可減輕脈絡膜滲漏、使視網膜下液消退，且可維持較長時間的療效。針對CSC的藥物可選擇性較多，但這些藥物多針對慢性CSC，且均未經過大樣本量、多中心性臨床實驗證實療效。因此，適用CSC的一線藥物仍需經過長期的臨床試驗和治療研究才能被確認。