多肽類藥物防治缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

梁旭玲，鄧?yán)?，梁泉燕，朱艷

(廣東醫(yī)科大學(xué)寄生蟲教研室，廣東 湛江 524023)

0 引言

腦卒中是一組由于腦血管阻塞或爆裂而導(dǎo)致的腦血流中斷所引起的腦損傷、身體殘疾或多重功能損傷的臨床綜合癥。缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是臨床上最常見的一種中風(fēng)類型，其占卒中總數(shù)的60%～70%，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1-2]。腦卒中已成為人類第二大致死致殘率高的疾病和我國最主要的死亡原因之一，嚴(yán)重影響著人們的健康[3]。流行病學(xué)研究顯示過去20年中，西方國家的中風(fēng)發(fā)病率下降了42%，而我國同期卻有增加的趨勢(shì)[4-5]。盡早恢復(fù)缺血腦組織血液供應(yīng)或再通仍然是臨床上IS的首要治療原則，但腦血管血流再通同時(shí)，可引起缺血腦組織進(jìn)一步損害，臨床癥狀進(jìn)一步惡化，即引起缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，I/R)。作為目前唯一被批準(zhǔn)用于急性IS溶栓治療的臨床一線藥物組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)，由于只有3～4.5 h的狹窄治療時(shí)間窗以及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，故只有3%～4%的中風(fēng)患者可以接受其治療。然而，IS是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，其發(fā)病機(jī)制尚沒有得到完全闡明，目前認(rèn)為是氧化損傷、炎癥、凋亡、自噬等多種復(fù)雜機(jī)制所導(dǎo)致的[6]，然而各種發(fā)病機(jī)制之間常常相互影響，共同主導(dǎo)IS的發(fā)生發(fā)展。

多肽藥物是一類介于大分子蛋白/抗體類藥物和小分子化學(xué)藥物之間的藥物類別，主要由10～50個(gè)氨基酸所組成。因其生物活性高、靶向?qū)Ｒ恍愿?、選擇性高、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療[7]。近年來基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等生物信息學(xué)研究方法興起以及組合化學(xué)、高流通量篩查等多肽藥物篩選方法的應(yīng)用，越來越多的多肽類藥物逐漸應(yīng)用于多種疾病的診斷和防治。此外，微球、脂質(zhì)體等藥劑學(xué)新方法的應(yīng)用大大提高了多肽類藥物的成藥性，如提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期等，促進(jìn)了多肽類藥物的新藥開發(fā)[8-9]。多項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，多肽類藥物藥效廣泛，可用于防治IS、血栓性疾病、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病[10-11]。目前，美國、歐盟等西方國家已批準(zhǔn)了上百種多肽類藥物上市[12]，并已顯示出巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益[13]。除了tPA、尿激酶等幾種蛋白溶栓藥外，目前還沒見防治IS的多肽類藥物應(yīng)用于臨床，但臨床前研究已發(fā)現(xiàn)較多的多肽類藥物對(duì)IS的防治顯示出理想的效果，且作用機(jī)制不限于溶栓。

1 IS的病理過程

按血流情況，IS的病理過程可分為2個(gè)階段，分別為缺血期和再灌注期。第一階段：由于大腦血管堵塞導(dǎo)致腦組織供血不足，能量代謝出現(xiàn)障礙，神經(jīng)元細(xì)胞逐漸壞死，梗死灶開始形成，此時(shí)腦組織處于“零血流”的病理狀態(tài)，即為缺血期[14]；第二階段：缺血腦組織恢復(fù)部分血供，但血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的通透性增加，自由基大量產(chǎn)生，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。同時(shí)白細(xì)胞大量聚集并黏附于受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮上，堵塞微血管，血流無法通過，出現(xiàn)“零復(fù)流”現(xiàn)象，即為再灌注期[15]。“零血流”和“零復(fù)流”現(xiàn)象已成為IS的主要病理特點(diǎn)，同時(shí)是IS藥物治療面臨的最大瓶頸。值得注意的是正常腦組織區(qū)域與梗死區(qū)域之間存在半暗帶，半暗帶是指具有潛在性或可逆性的腦缺血梗死灶的周邊區(qū)域，即在治療時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)該區(qū)域的血供，腦組織還可恢復(fù)正常[16]。

按時(shí)間進(jìn)程，IS的病理過程又可分為急性期，亞急性期和慢性期3個(gè)階段。在急性期(數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))，缺血腦組織迅速產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子、活性氧自由基(reactive oxide species，ROS)、趨化因子等，進(jìn)一步激活并誘導(dǎo)內(nèi)皮黏附分子的大量表達(dá)，從而促進(jìn)血液中白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)；在亞急性期(數(shù)小時(shí)至數(shù)天)，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的白細(xì)胞釋放大量趨化因子、細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶、ROS等炎癥介質(zhì)，加重腦部炎癥反應(yīng)和氧化損傷，最終導(dǎo)致BBB破損、腦水腫、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等病理變化，需要注意到的是有研究認(rèn)為缺血后炎癥反應(yīng)可能參與了慢性期的功能恢復(fù)[17]；慢性期是指IS發(fā)生后的1～6個(gè)月期間[18]，卒中慢性期的幸存者中最常見的長(zhǎng)期后遺癥為血管性認(rèn)知障礙、卒中后抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙。有研究認(rèn)為長(zhǎng)期后遺癥是由神經(jīng)抑制因子、免疫激活、神經(jīng)毒性等因素所導(dǎo)致[19]。

綜上可知，IS是一個(gè)十分復(fù)雜的病理生理過程，梗塞后的腦組織損傷更是由多種復(fù)雜機(jī)制共同導(dǎo)致的。如血栓脫落所導(dǎo)致的腦缺血，因血流供應(yīng)不足和能量代謝障礙，缺血區(qū)域神經(jīng)元發(fā)生不可逆性壞死。在缺血半暗帶中，能量代謝障礙可引起體內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流，引起鈣超載，進(jìn)而誘導(dǎo)谷氨酸的過量釋放，引起興奮性氨基酸毒性的發(fā)生。過量釋放的谷氨酸可與神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸受體結(jié)合引發(fā)線粒體鈣超載及功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，同時(shí)Ca2+大量?jī)?nèi)流帶動(dòng)水分子被動(dòng)內(nèi)流，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞水腫；此外，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)白細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而誘發(fā)神經(jīng)性炎癥。炎癥細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生過量ROS 和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，其反過來誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞，形成惡性循環(huán)。此外，隨著血流和供氧的恢復(fù)，ROS和RNS可大量生成，加重?fù)p傷BBB，最終導(dǎo)致不可逆的腦組織損傷。

2 多肽類藥物及作用機(jī)制

2.1 氧化損傷與多肽類藥物

氧化損傷(oxidative damage，OD)是體內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡，即腦組織的抗氧化能力小于缺血所引起的一系列促氧化效應(yīng)，從而引起的腦損傷。然而OD是機(jī)體長(zhǎng)期積累的結(jié)果，特別是兼有高血壓、糖尿病等疾病的IS患者，OD更加明顯，更易發(fā)生IS[20]。此外，ROS在體內(nèi)可作為信號(hào)分子引發(fā)炎癥、凋亡等事件發(fā)生。正常人群腦組織中含有大量的不飽和脂肪酸，其中以亞油酸居多，不飽和脂肪酸容易被氧化，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，不飽和脂肪酸的氧化產(chǎn)物可對(duì)腦組織產(chǎn)生損傷，致使線粒體的三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，合成ATP的能力下降。當(dāng)IS患者經(jīng)過初步的溶栓治療后，完成血液再次貫通，可引起進(jìn)一步的氧化損傷，即缺血再灌注損傷。此時(shí)氧氣分子轉(zhuǎn)化成負(fù)離子狀態(tài)，部分在分解酶的作用下形成氫氧根離子，形成大量的ROS。過量的ROS可攻擊DNA、蛋白質(zhì)和磷脂雙鍵等重要的細(xì)胞組分，引起基因突變、蛋白變性、膜損傷等一系列事件發(fā)生，此外，還可誘發(fā)炎癥和凋亡的重要信號(hào)啟動(dòng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死。同時(shí)ROS 誘使血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)，進(jìn)一步損傷BBB，從而改變腦組織神經(jīng)細(xì)胞的生理環(huán)境，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)和腦水腫。BBB的損傷可間接引起鈣超載，進(jìn)一步加重腦組織損傷[21]。此外，體內(nèi)激活的中性粒細(xì)胞可合成并釋放大量的ROS，參與腦缺血再灌注損傷過程[22]。

熱休克蛋白(heat shock protein，Hsp)是Ritossa最先在果蠅唾液腺中發(fā)現(xiàn)具有遺傳高度保守的熱應(yīng)激蛋白質(zhì)，又稱應(yīng)激蛋白。其分布廣泛，存在于多種生物細(xì)胞當(dāng)中。有研究表明當(dāng)遭受缺血、氧化應(yīng)激等應(yīng)激時(shí)，Hsp在蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)、凋亡、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中均扮演著極其重要的角色[23]?；诎被嵝蛄泻头肿恿看笮?，Hsp可分為5個(gè)家族：(1)高分子量100～110 kD家族；(2)83～90 kD家族；(3)Hsp70家族：66～78 kD；(4)Hsp60家族；(5)sHsp家族：15～30 kD。Hsp27屬于sHsp家族的重要一員，分子量約為27 kD。其C末端包含一個(gè)高度保守的α晶體蛋白結(jié)構(gòu)域，而N末端包含保守程度較弱WDPF結(jié)構(gòu)域。正常生理狀態(tài)下，其在細(xì)胞的分化和發(fā)育中扮演著重要的角色；當(dāng)受到外界不良刺激時(shí)，誘使Hsp27大量表達(dá)，可保護(hù)細(xì)胞免受外界不良刺激的損害。已有研究證據(jù)表明，在多種神經(jīng)疾病模型中，Hsp27可明顯減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷，在神經(jīng)保護(hù)中起著重要的作用。Hsp27模擬肽(HSP27MP)是一種結(jié)構(gòu)和功能與Hsp27類似的人工合成多肽。其氨基酸序列(專利原因暫未公開)可與凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 I(ASK1)有效物理結(jié)合，抑制下游通路。吳慶建等[24]研究表明，HSP27MP可顯著升高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和過氧化氫酶的活性，抑制ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而改善缺血性腦梗死損傷。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性糖蛋白。其由244個(gè)氨基酸所組成，單聚體分子量為30 kD。在結(jié)構(gòu)上，APN由22個(gè)膠原重復(fù)序列的柄和高度保守的球狀結(jié)構(gòu)域所組成。正常機(jī)體的血漿中APN含量豐富，具有多種生物學(xué)功能，如具有降血脂、降血糖、胰島素增敏等作用。有相關(guān)研究[25]證實(shí)，APN通過抑制氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮相應(yīng)的保護(hù)作用，而同時(shí)亦有研究[26]證明，機(jī)體脂聯(lián)素的分泌不足與腦缺血損傷的嚴(yán)重程度成正比。脂聯(lián)素多肽是根據(jù)脂聯(lián)素氨基酸序列，采用蛋白質(zhì)分析技術(shù)和多肽合成技術(shù)得到的一種多肽，岳亮等[27]研究表明脂聯(lián)素多肽通過激活 SIRT1/PGC-1α通路抑制谷氨酸鹽誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷以及減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

2.2 炎癥與多肽類藥物

炎癥在IS的病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。腦缺血可引起促炎和抗炎反應(yīng)之間的失衡，即促炎反應(yīng)大于抗炎反應(yīng)，從而引發(fā)腦組織的一系列的炎癥反應(yīng)。然而，炎癥標(biāo)志物的水平與IS患者的預(yù)后密切相關(guān)。IS的炎癥反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，缺血損傷的初始炎癥應(yīng)答常由小膠質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞所誘導(dǎo)。隨著病程的進(jìn)展，缺血中心區(qū)的壞死組織釋放大量的炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)更多炎癥介質(zhì)的釋放，如TNF-α、IL-1β、IL-8等，加重整個(gè)炎癥進(jìn)程。然而，適度的炎癥反應(yīng)可維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在正常情況下，當(dāng)機(jī)體遭受缺血、炎癥和神經(jīng)變性的不良情況時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞下發(fā)揮其免疫巨噬細(xì)胞樣的“清道夫”功能，清除受損組織以及ROS、RNS等，維持炎癥動(dòng)態(tài)平衡以及腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定[28]。隨著缺血進(jìn)展繼續(xù)發(fā)展，一般在腦缺血后的幾分鐘內(nèi)，迅速激活的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為吞噬細(xì)胞，并且釋放多種炎癥介質(zhì)[29]，增加BBB的通透性，誘使腦水腫和組織壞死的發(fā)生[30]。同時(shí)，缺血區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞也被激活并釋放ROS和炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)腦內(nèi)皮上黏附分子的表達(dá)并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的腦內(nèi)遷移，從而激活炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞一般在腦缺血損傷30 min至數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，24～48 h浸潤(rùn)達(dá)到高峰[31]。中性粒細(xì)胞通過釋放大量的促炎介質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)性炎癥以及神經(jīng)損傷。由上可見，炎癥的發(fā)病機(jī)制涉及多方面，多層次，相當(dāng)復(fù)雜，其具體機(jī)制目前尚并未完全闡明。

c-rel是核因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)家族重要成員之一，大鼠腦缺血再灌注可上調(diào)c-rel蛋白表達(dá)，其過度活化會(huì)加重免疫炎癥反應(yīng)程度。而IκappaB激酶(IκappaB kinase，IKK) -NEMO綁定區(qū)域(NEMO binding domain，NBD) 多肽是一種滲透性較強(qiáng)的NF-κB特異性抑制劑，它可阻止IKK降解IκappaB(IκB)，從而抑制NF-κB入核。Desai等[32]研究發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射IKK-NBD多肽可明顯降低炎癥反應(yīng)對(duì)BBB的損傷，對(duì)大鼠局灶性腦缺血具有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制與減輕缺血后炎癥反應(yīng)和減少DNA內(nèi)的基因斷裂有關(guān)。此外，李揚(yáng)等[33]研究證實(shí)IKK-NBD多肽可以減輕局灶腦缺血再灌注后的炎癥損傷，其作用機(jī)制與上調(diào)IκBα 限制c-rel入核，下調(diào)IL-1β，上調(diào)IL-10有關(guān)。NBD多肽是一種由6個(gè)氨基酸殘基組成并可特異性抑制NF-κB的小分子肽，其與IKK的調(diào)節(jié)亞基 NEMO 結(jié)合從而阻礙NEMO與IKK 復(fù)合物催化亞基(IKKa/IKKβ)的 NBD位點(diǎn)結(jié)合，影響IKK復(fù)合物之間的相互作用，阻止 IKK激活，從而選擇性地抑制NF-κB的過度激活，有效調(diào)節(jié)由 NF-κB所誘導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)[34]。秦文熠等[35]研究表明NBD多肽可有效降低促炎因子水平，減輕神經(jīng)細(xì)胞受損，抑制海馬區(qū)內(nèi)炎癥反應(yīng)，有效緩解腦缺血再灌注損傷。

2.3 細(xì)胞凋亡與多肽類藥物

在IS的病程進(jìn)展過程中，其中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是細(xì)胞凋亡。降低缺血早期的細(xì)胞凋亡對(duì)改善輕度的缺血性腦損傷具有重要的意義。在缺血數(shù)小時(shí)后，細(xì)胞凋亡可見于半暗帶區(qū)。而神經(jīng)細(xì)胞的凋亡主要是由B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)家族基因和半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族基因參與并以線粒體為中心的凋亡過程。作為Bcl-2家族的Bcl-2和Bax是細(xì)胞凋亡的兩個(gè)經(jīng)典標(biāo)志物。其中Bcl-2具有抑制凋亡的作用，而Bax具有促進(jìn)凋亡的作用，兩者在細(xì)胞凋亡進(jìn)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[36]。腦組織缺血損傷可降低Bcl-2的表達(dá)，增加Bax的表達(dá)，進(jìn)一步激活半胱天冬酶，引發(fā)依賴性細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Caspase家族參與了線粒體依賴性途徑和非依賴性途徑?；罨陌腚滋於福鏑aspase-1 和Caspase-3主要在缺血介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡早期起著關(guān)鍵作用，而其他半胱氨酸蛋白酶家族成員，如Caspase-2和Caspase-8，則可能在凋亡晚期起著重要作用。此外，在缺血性腦損傷期間興奮性毒性、鈣超載、氧化損傷、炎癥均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這些發(fā)病機(jī)制并非獨(dú)立存在，而是互相影響，互相促進(jìn)。

扇貝多肽是利用現(xiàn)代海洋生物工程技術(shù)從櫛孔扇貝中提取的水溶性小分子多肽，氨基酸序列為Pro-Asn-Thr-Hyl-Ser-Cys-Arg-Cly，相對(duì)分子質(zhì)量為879，現(xiàn)代物理學(xué)研究[37]表明其具有抗細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化等多種藥理作用。吳青等[38]研究發(fā)現(xiàn)扇貝多肽可顯著增強(qiáng)缺血海馬神經(jīng)元的活性，降低凋亡率。Humanin(HN)是由Hashimoto于2001年在阿爾茨海默病(Alzheimer’S disease，AD)患者大腦枕葉皮層未受損腦區(qū)發(fā)現(xiàn)的一段新基因，可編碼由24個(gè)氨基酸組成的多肽，簡(jiǎn)稱HN多肽，氨基酸序列為Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala。高廣生等[39]研究發(fā)現(xiàn)HN多肽通過激活STAT3上調(diào)抗凋亡MCL-1的轉(zhuǎn)錄，增加SOCS3的表達(dá)，降低凋亡標(biāo)志性蛋白Bax、Caspase-3的表達(dá)，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.4 自噬與多肽類藥物

自噬(autophagy)是細(xì)胞在溶酶體介導(dǎo)下通過降解細(xì)胞質(zhì)中受損的生物大分子、細(xì)胞器或病原微生物，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的正常降解途徑，其具有高度保守性[40]。自噬具有多種生理和病理作用，生理狀態(tài)下，神經(jīng)系統(tǒng)中適度的自噬反應(yīng)被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。如在缺血、缺氧等外界條件刺激下，自噬可通過降解細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器及異常生物大分子為細(xì)胞提供能量。自噬過程中，細(xì)胞質(zhì)中待降解成分包被進(jìn)去雙膜囊泡而形成自噬體，并與溶酶體融合形成單膜的自噬溶酶體，最后包被物被溶酶體水解酶所降解[41]。其中beclin-1和LC3是自噬反應(yīng)中的兩種標(biāo)志性蛋白，Bcl-2/beclin-1復(fù)合物被認(rèn)為是調(diào)節(jié)自噬體膜形成的分子開關(guān)[42]，而LC3的胞漿型LC3( LC3-Ⅰ)和膜型LC3( LC3-Ⅱ)的轉(zhuǎn)化率可反映自噬水平的高低。然而，過度自噬是一種病態(tài)的生理過程，可降解細(xì)胞核導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[43]。近年來研究[44]表明自噬在IS的發(fā)病機(jī)制中占著重要的地位。

細(xì)胞穿透肽(cell-penetrating peptides，CPPs)是一類對(duì)細(xì)胞膜具有強(qiáng)力穿透作用的短肽，某些CPPs甚至可以穿透BBB發(fā)揮其藥理作用，已有研究表明其對(duì)多種神經(jīng)退行性疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用[45]。CPPs主要由5～30個(gè)氨基酸所組成，其細(xì)胞毒性較低，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生免疫反應(yīng)。R18屬于CPPs的一種多肽，研究發(fā)現(xiàn)R18多肽可通過抑制細(xì)胞自噬保護(hù)大鼠顱腦創(chuàng)傷所引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷以及谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷[46]，也可促進(jìn)神經(jīng)元的細(xì)胞活性以及抑制自噬所引起神經(jīng)元損傷[47]。

3 展望

多肽類藥物作為生物醫(yī)藥中的重要一員，以其生物活性高、靶向?qū)Ｒ恍愿?、選擇性高、毒副作用低等優(yōu)越的藥用特點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。一系列的多肽已對(duì)IS的防治展現(xiàn)出理想的效果，如HSP27MP、IKK-NBD多肽、HN多肽等，它們具體作用機(jī)制涉及氧化損傷、炎癥、凋亡和自噬等。相信隨著IS機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)以及各類多肽類藥物的不斷開發(fā)，高效、安全的抗IS多肽類藥物在未來將會(huì)廣泛用于臨床并造?；颊?。