臨床藥師對(duì)精神分裂癥伴血脂異?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)

梁靈君,楊志輝,李慶偉,萬靜,高永雙

(中山市第三人民醫(yī)院,廣東 中山 528451)

精神分裂癥患者由于長(zhǎng)期使用抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥，會(huì)增加脂代謝紊亂及心血管疾病的發(fā)生，某些藥物還與過早死亡有明確聯(lián)系[1]。因此，對(duì)使用非典型抗精神病藥的患者進(jìn)行脂質(zhì)代謝的監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)處理，降低心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。本文回顧性分析臨床藥師對(duì)4例精神分裂癥合并血脂異?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)，分析精神分裂癥患者血脂異常的特點(diǎn)，探討其藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)、監(jiān)護(hù)內(nèi)容及監(jiān)護(hù)模式，為患者提供安全、有效的藥學(xué)服務(wù)。

1 調(diào)脂目標(biāo)值的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

抗精神病藥物增加脂質(zhì)代謝紊亂，引起代謝綜合征。代謝綜合征是一組以高血糖、高血壓、肥胖以及血脂異常的臨床癥候群，特點(diǎn)是機(jī)體代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體的組合[2]。這些因素共同促進(jìn)了粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)生，也增加了2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究表明，代謝綜合征患者是發(fā)生心血管疾病的高危人群之一?；谖覈?guó)人群的研究[4]，具備以下3項(xiàng)或更多項(xiàng)即可診斷為代謝綜合征：(1)中心型肥胖和(或)腹型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后負(fù)荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L及(或)已確診為糖尿病并治療者；(3)高血壓：血壓≥130/85 mmHg及(或)已確診為高血壓并治療者；(4)空腹三酰甘油(TG) ≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) <1.0 mmol/L。代謝綜合征的主要防治目標(biāo)是預(yù)防ASCVD以及2型糖尿病，治療上應(yīng)先啟動(dòng)生活方式治療，如果不能達(dá)到目標(biāo)，則應(yīng)采用相應(yīng)藥物治療。代謝綜合征血脂代謝紊亂方面的治療目標(biāo)是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<2.6 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L。

案例1： 患者，男，30歲，身高 161 cm，體重51.7 kg，腹圍 70 cm。因“疑害伴沖動(dòng)行為5年，再發(fā)1天”于2019年6月25日入院，診斷為偏執(zhí)型精神分裂癥。患者先后多次住院治療，經(jīng)治療均病情好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律服用“奧氮平片、丙戊酸鈉緩釋片”治療，近半年自行停藥致病情反復(fù)，為求進(jìn)一步治療，再次入院?；颊呒韧∈窡o特殊，入院輔助檢查生化結(jié)果顯示：總膽固醇(TC)9.47 mmol/L， TG 1.60 mmol/L， HDL-C 1.06 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)5.77 mmol/L，血脂異常。臨床考慮患者年輕，采取飲食和生活干預(yù)，臨床密切觀察。臨床結(jié)合患者的病史特點(diǎn)，入院后給予奧氮平片 10 mg口服每天2次，丙戊酸鈉緩釋片0.25 g 口服每天3次，佐匹克隆膠囊7.5mg口服睡前1次藥物治療，治療期間根據(jù)患者精神癥狀增減劑量，同時(shí)加強(qiáng)患者腹圍、臀圍、體重的監(jiān)測(cè)。治療過程中，患者的脂質(zhì)代謝紊亂越來越明顯，10月31日復(fù)查生化指標(biāo)，TG 9.50 mmol/L，TC 11.12 mmol/L，LDL-C 4.72 mmol/L，體重 67.9 kg，腹圍：91 cm。醫(yī)生與臨床藥師討論，結(jié)合患者病史，考慮為患者長(zhǎng)期服用奧氮平引起的代謝綜合征。奧氮平是抗精神病藥中最能增加心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的一種藥物[5]，通過阻斷組胺和5-HT2C受體，引起體重增加，顯著升高空腹TG水平和增強(qiáng)胰島素抵抗。根據(jù)患者血脂升高的特點(diǎn)，臨床藥師建議加用他汀類藥物治療，同時(shí)患者目前精神癥狀較穩(wěn)定，可逐漸減少奧氮平用量。臨床醫(yī)生采納藥師建議，加用瑞舒伐他汀鈣片 10 mg口服睡前1次治療，并減少奧氮平用量為10 mg口服每天1次，加強(qiáng)血脂監(jiān)測(cè)和肝功能變化。2020年1月6日復(fù)查生化結(jié)果顯示：TC 4.93 mmol/L，TG 7.95 mmol/L，HDL-C 1.16 mmol/L，LDL-C 3.99 mmol/L，肝酶和肌酶無特殊，精神癥狀控制尚可。患者繼續(xù)降脂治療，同時(shí)控制飲食，加強(qiáng)體育鍛煉。

2 降脂藥物選擇的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床上，根據(jù)血脂異常的特點(diǎn)，主要分為單純的高膽固醇血癥，單純高TG血癥和血清膽固醇、TG均升高的混合型高脂血癥。此外，還有血清高密度脂蛋白膽固醇水平過低的低高密度脂蛋白血癥。根據(jù)臨床血脂表現(xiàn)的類型，降脂藥物主要分為：(1)以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物：他汀類、膽汁酸結(jié)合樹脂及多烯脂肪酸類等。(2)以降低TG為主的藥物：氯貝丁酯類及苯氧酸類和煙酸類等。根據(jù)臨床血脂表現(xiàn)類型、藥物的作用機(jī)制以及調(diào)脂治療的目標(biāo)來選擇調(diào)脂藥物。在治療中應(yīng)充分發(fā)揮調(diào)脂藥的作用，做到早期、足量、合理使用。

案例2： 患者，男，22歲，身高 172 cm，體重 101.2 kg。因“憑空聞?wù)Z、疑人害己10余年，加重3天”于2019年9月30日入院，診斷為偏執(zhí)型精神分裂癥。入院生化檢查結(jié)果提示，TC 5. 33 mmol/L，TG 1.09 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.94 mmol/L，均無異常。考慮患者體型肥胖，臨床藥師建議初始選用對(duì)血脂影響較少的利培酮治療[6]，醫(yī)生采納。初始給予利培酮片2 mg口服每天3次，丙戊酸鎂控釋片 0.5 g口服每天1次控制精神癥狀，癥狀控制不理想，10月23日改用奧氮平片聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療，癥狀控制理想。11月6日復(fù)查生化，結(jié)果顯示TC 4.83 mmol/L，LDL-C 2.94 mmol/L正常，HDL-C 0.84 mmol/L，TG 2.98 mmol/L出現(xiàn)輕微異常。臨床藥師建議患者控制飲食，加強(qiáng)鍛煉，增加體重、腹圍的測(cè)量頻率，加強(qiáng)生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)。12月3日復(fù)查血生化，結(jié)果顯示TC 6.82 mmol/L，TG 2.58 mmol/L，LDL-C 3.57 mmol/L，均異常。臨床醫(yī)生與臨床藥師討論，患者入院后血脂代謝指標(biāo)持續(xù)升高，考慮與患者使用奧氮平治療有一定的相關(guān)性。臨床醫(yī)生咨詢應(yīng)如何選用降脂藥治療。臨床藥師考慮，患者TC 6.82 mmol/L，TG 2.58 mmol/L升高，同時(shí)伴L(zhǎng)DL-C 不達(dá)標(biāo)，應(yīng)首選他汀類藥物治療，同時(shí)考慮抗精神藥物和他汀類對(duì)肝功能的共同影響，宜選用對(duì)肝功能影響較少的他汀藥物治療。瑞舒伐他汀通過肝腎雙通道代謝[7]，建議加用瑞舒伐他汀10 mg口服睡前1次治療，并控制飲食，同時(shí)監(jiān)護(hù)肝功能、肌酸激酶及血脂水平變化，醫(yī)生采納。患者精神癥狀控制穩(wěn)定，無不適癥狀，于2019年12月17日出院，出院后藥師繼續(xù)電話跟蹤，患者長(zhǎng)期于門診取藥鞏固治療，復(fù)查生化指標(biāo)無特殊。

3 降脂藥物服用方法的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

膽固醇合成的關(guān)鍵酶是羥甲戊二酰輔酶 A(HMG- CoA)，臨床上常用的他汀類藥物主要通過抑制HMG- CoA活性，有效降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平。生理上，膽固醇具有夜間合成較強(qiáng)的特點(diǎn)，而他汀類主要是通過抑制膽固醇的合成起作用的，因此，他汀類藥物最好在夜間服用[4]。同時(shí)需要減少夜間進(jìn)食，夜間進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致肝臟合成膽固醇明顯增多。

案例3：患者，男，53歲，身高 160 cm，體重 51 kg。因“疑害、脾氣暴躁、行為異常十幾年”于2017年09月19日入院。入院診斷為未分化型精神分裂癥。住院治療期間，患者血脂出現(xiàn)異常，2019年11月25日生化檢查結(jié)果提示，TC 8.47 mmol/L，TG 17.82mmol/L，HDL-C 0.57 mmol/L，LDL-C 1.85 mmol/L，臨床給予辛伐他汀片 20 mg口服每天1次、非諾貝特膠囊 200 mg下午口服對(duì)癥處理。臨床藥師根據(jù)他汀類藥物作用的機(jī)制及膽固醇合成的特點(diǎn)，建議辛伐他汀鈣片改為晚上服用。同時(shí)，他汀類藥物和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。貝特類和他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對(duì)較多，合用時(shí)宜采取晨服貝特類、晚服他汀類藥物的方式[4]，避免血藥濃度的顯著升高，并密切監(jiān)測(cè)肝酶和肌酶的變化，臨床醫(yī)生采納。12月10日復(fù)查生化結(jié)果顯示：TC 4.37 mmol/L，TG 2.31 mmol/L，HDL-C 0.93 mmol/L，LDL-C 1.93 mmol/L，肝酶和肌酶無特殊。

4 調(diào)脂治療靶點(diǎn)的藥物監(jiān)護(hù)

國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C在ASCVD發(fā)病中起著核心的作用，推薦以 LDL-C 為首要干預(yù)靶點(diǎn)，而非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C) 可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)[8]。經(jīng)他汀類藥物治療后，如 non-HDL-C 仍不能達(dá)到目標(biāo)值，可在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用貝特類藥物、高純度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高 TG 血癥( 空腹 TG≥5. 6 mmol/L) 患者，應(yīng)首先考慮使用主要降低 TG 的藥物( 如貝特類藥物、高純度魚油制劑)[9]。

案例4：患者，女，身高 155 cm，體重 74 kg。因“亂語、亂走10年，被關(guān)鎖8年”于2004年6月11日入院，入院診斷為(1)未分化型精神分裂癥；(2)高血壓病；(3)2型糖尿病?；颊唛L(zhǎng)期住院治療，長(zhǎng)期服用富馬酸喹硫平片、利培酮片、阿立哌唑片、阿卡波糖片、瑞格列奈片、二甲雙胍片對(duì)癥治療。住院治療期間患者出現(xiàn)以TG升高為主的血脂異常，臨床間斷給予降脂藥物治療。2019年10月14日血生化檢查顯示：TC 5.49 mmol/L、TG 3.74 mmol/L、HDL-C 1.06 mmol/L、LDL-C 2.81 mmol/L等血脂異常表現(xiàn)。臨床醫(yī)生與臨床藥師商議，結(jié)合患者病情特點(diǎn)，患者長(zhǎng)期主要表現(xiàn)為TG升高為主的高脂血癥，曾經(jīng)給予他汀類藥物治療控制不理想，同時(shí)患者49歲伴有高血壓和糖尿病，為發(fā)生ASCVD的高危人群，LDL-C脂蛋白控制不達(dá)標(biāo)(<2.6 mmol/L)，臨床藥師建議加用以降TG為主的貝特類藥物治療，醫(yī)生采納，給予非諾貝特片 0.1 g 口服每天2次治療。12月2日復(fù)查生化治療顯示TC 4.44 mmol/L，TG 1.80 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.26 mmol/L，血脂指標(biāo)明顯降低，LDL-C基本達(dá)標(biāo)。臨床繼續(xù)監(jiān)測(cè)血脂的變化和肝功能的變化，必要時(shí)調(diào)整治療藥物。

綜上所述，臨床藥師對(duì)4例精神分裂癥伴血脂異常患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從精神藥物對(duì)血脂影響特點(diǎn)為切入點(diǎn)，臨床藥師綜合考慮患者的基本情況(抗精神藥物對(duì)血脂的影響、抗精神藥物對(duì)肝功能的影響、血脂水平、ASCVD危險(xiǎn)程度)，結(jié)合降脂藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)，為醫(yī)生提供恰當(dāng)?shù)挠盟幗ㄗh，綜合評(píng)估治療方案的合理性，保證臨床用藥的安全、有效。