功能磁共振成像技術(shù)研究中醫(yī)藥抗抑郁癥效應的進展

董釗揚， 莫海欣， 史亞飛

（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006）

抑郁癥（depression）是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認知功能損害、意志活動減退和出現(xiàn)軀體癥狀為主要臨床特征的一類心境障礙[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計，全球抑郁癥和惡劣心境者患病率達12.8%，分布于各個年齡組，每年因抑郁癥自殺的死亡人數(shù)高達100 萬人，預計未來抑郁癥將成為導致人類死亡和致殘的第二大類疾病。目前，中國抑郁癥患者已經(jīng)超過5 400 多萬，抗抑郁藥年銷售量達100 多億美元[2]。抑郁癥作為一種高患病率、高復發(fā)率、高致殘率、高自殺率的慢性精神疾病，不僅使患者健康受到損害，生活質(zhì)量下降，而且給社會和家庭造成極大負擔，已經(jīng)成為一個嚴重的社會和醫(yī)療問題。抑郁癥因其致病因素復雜、發(fā)病機制不詳，是近幾年的研究熱點，也是神經(jīng)科學領(lǐng)域的一個難題。

隨著科技的不斷發(fā)展，腦影像技術(shù)已成為探索精神障礙機制研究的重要手段。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)發(fā)展于20世紀90年代，是一種活體腦功能成像技術(shù)。功能磁共振成像技術(shù)通過特殊的數(shù)據(jù)分析處理，可直接觀察區(qū)域性大腦活動的改變，在一定程度上反映各相關(guān)腦區(qū)間的相互作用和神經(jīng)網(wǎng)絡連接，具有無創(chuàng)性、易操作性、高時間和空間分辨率等優(yōu)點[3]。目前，該技術(shù)極大地促進了神經(jīng)領(lǐng)域的研究，為抑郁癥研究提供了新方法。功能磁共振成像技術(shù)的基礎是血流動力學反應與大腦神經(jīng)活動間的密切聯(lián)系。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）研究的是處于靜息狀態(tài)下的大腦的自發(fā)活動，對靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)活動及不同腦區(qū)間的相互聯(lián)系的研究具有重要意義[4]。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)大腦在無外界刺激時，某些腦區(qū)仍存在高活動狀態(tài)，從而維持信息處理等重要意義的活動，并且這些活動所消耗的能量占大腦消耗總量的95%。靜息態(tài)功能磁共振成像可在無外界刺激狀態(tài)下檢測大腦活動，無需受試者做出反應，具有操作簡單、掃描時間短的特點，故靜息態(tài)功能磁共振成像的應用已變得越來越普遍[3]。靜息態(tài)功能磁共振成像能夠反映腦功能區(qū)的基礎狀態(tài)，實現(xiàn)從腦的能量代謝與活性的關(guān)系來研究腦功能神經(jīng)網(wǎng)絡的異常改變。靜息態(tài)腦功能研究的分析方法主要從局部腦區(qū)的特征以及腦區(qū)之間的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）著手去探討大腦的功能。局部腦區(qū)活動分析包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析、低頻 振 幅（amplitude of low- frequency fluctuation，ALFF）分析。ReHo值反映局部神經(jīng)元活動的同步性，ALFF 值反映局部神經(jīng)元的活性[5]。ReHo 分析、ALFF分析及FC分析為常用的分析腦功能的方法。

中醫(yī)藥在抑郁癥的防治方面積累了豐富的經(jīng)驗，具有多靶點、全方位、辨證論治等獨特優(yōu)勢[6]。已有研究者采用中藥復方、針刺、中西醫(yī)藥物等治療抑郁癥，并取得了較好的臨床效果，但是中醫(yī)藥治療抑郁癥的藥效靶標及其療效機制仍不明確。以下對近年來國內(nèi)外采用功能磁共振成像探索中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進行綜述，以期為抑郁癥的防治提供思路和方法。

1 功能磁共振成像研究針刺治療抑郁癥的效應機制進展

已有大量研究證實針刺治療（包括針刺、電針、針藥結(jié)合等方法）對于各種類型抑郁癥均有明顯的臨床效果[7]。針刺治療過程中研究者選穴的標準各不相同，多以任脈、督脈、手厥陰心包經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)等腧穴為主。研究者采用FC 分析、ALFF 分析或ReHo 分析等方法，探討了針刺治療抑郁癥的效應機制。

1.1腦區(qū)功能連接（FC）變化功能連接可反映不同腦區(qū)活動的相關(guān)性或解釋一個腦區(qū)活動和其他腦區(qū)活動的關(guān)系。 有學者對18例抑郁癥患者實施口服氟西汀結(jié)合8周的針刺治療，針刺選穴包括中脘、下脘、氣海、關(guān)元、商曲、滑肉門、臍旁等，結(jié)果顯示針刺后患者腦區(qū)的杏仁核與前扣帶回皮質(zhì)、海馬旁回、殼核等功能連接增強，這可能為針刺治療抑郁癥的重要調(diào)控機制[8]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，實施針刺治療的抑郁癥患者腦區(qū)的下腹側(cè)紋狀體與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、腹頭側(cè)殼核、杏仁核、海馬旁回核等功能連接明顯增強，提示針刺可能通過調(diào)節(jié)紋狀體情緒獎賞回路實現(xiàn)抗抑郁效果[9]。葉郭錫[10]的研究與該報道選穴較為一致，18例抑郁癥患者采用針藥結(jié)合治療（針刺中脘、下脘、氣海、關(guān)元、滑肉門、外陵、上風濕點，聯(lián)合口服西藥百憂解），結(jié)果亦顯示針藥結(jié)合療法可改善全腦與左側(cè)丘腦功能連接，涉及腦區(qū)包括雙側(cè)枕中回、雙側(cè)中央前回、左側(cè)中央旁小葉、雙側(cè)小腦上腳、左側(cè)顳中回、左側(cè)楔葉、左側(cè)三角部額下回、右側(cè)中央后回。

另外，有研究者針對29 例未使用抗抑郁藥物的早期抑郁癥患者實施電針百會穴治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，電針刺激可以調(diào)節(jié)楔前葉/后扣帶回的異常網(wǎng)絡連接，尤其是前扣帶回、海馬/海馬旁回，左中額前葉、左角回等腦區(qū)[11]。該團隊的另一研究顯示針刺可調(diào)節(jié)杏仁核的異常網(wǎng)絡連接，如與海馬、眶前額皮層、楔前葉等腦區(qū)的連接，從而達到抗抑郁效果[12]。易洋等[13]對13例首發(fā)抑郁癥患者進行針刺太沖穴治療，結(jié)果顯示，患者治療后雙側(cè)頂葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)額上回、左側(cè)額中回、尾狀核與種子點左側(cè)前扣帶回皮質(zhì)功能連接增強。

1.2腦區(qū)低頻振幅（ALFF）變化腦區(qū)低頻振幅值可從能量的角度衡量大腦自發(fā)活動的變化，可反映神經(jīng)元的活動。腦區(qū)低頻振幅值由低到高提示局部神經(jīng)元的活性逐漸增強。曲姍姍[14]對12 例輕中度原發(fā)性抑郁癥患者實施針刺百會、印堂并連接韓氏穴位神經(jīng)刺激儀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者右側(cè)楔前葉、額中回腦區(qū)低頻振幅顯著升高。

針刺與常規(guī)抗抑郁藥物結(jié)合是抗抑郁治療的有效手段。易洋[15]對首發(fā)輕中度抑郁癥患者實施針刺太沖穴聯(lián)合氟西汀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后針藥組患者左側(cè)額葉、右側(cè)額葉、雙側(cè)頂下小葉、楔前葉、后扣帶回、左側(cè)枕葉及右側(cè)枕葉的低頻振幅（ALFF）值降低；未聯(lián)合藥物的單純針刺組也出現(xiàn)抑郁癥狀減輕的現(xiàn)象，不過腦區(qū)的變化有所不同，患者的左側(cè)額葉、右側(cè)額葉、左側(cè)枕葉、右側(cè)枕葉中部、左側(cè)楔前葉，后扣帶回的ALFF降低。李克建等[16]在帕羅西汀治療的基礎上，配合電針刺激99 例抑郁癥患者的百會、印堂、風府、風池、大椎、內(nèi)關(guān)和三陰交等穴位，結(jié)果顯示，針藥結(jié)合組與單純使用藥物組比較腦區(qū)信號發(fā)生明顯改變，左側(cè)眶額葉、前扣帶回、左側(cè)尾狀核、海馬區(qū)ALFF信號增強，雙側(cè)丘腦腦區(qū)、腦島腦區(qū)ALFF信號降低。

另外，針刺結(jié)合穴位注射中藥的抗抑郁效果也很突出。汪瑩等[17]采用疏肝健脾針法配合中藥穴位注射（針刺足三里、三陰交、太沖、內(nèi)關(guān)、神門、百會，并采用當歸注射液注射心俞、肝俞、脾俞）治療15例抑郁癥患者，療程為8周，治療后患者的功能磁共振圖像數(shù)據(jù)發(fā)生了明顯變化，結(jié)果提示針刺對丘腦-扣帶回-海馬旁回-額葉神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)可能為針藥結(jié)合治療抑郁癥的腦內(nèi)神經(jīng)信息調(diào)控基礎。

1.3腦區(qū)局部一致性（ReHo）變化ReHo 值代表局部神經(jīng)元活動的同步性。曲姍姍[14]對12 例輕中度原發(fā)性抑郁癥患者采取針刺百會、印堂治療，治療前后觀察腦區(qū)局部一致性值的變化，結(jié)果顯示，治療后患者右側(cè)額中回、頂葉緣角回、左側(cè)顳中回腦區(qū)局部一致性值顯著升高，而右側(cè)尾狀核顯著降低。王博偉[18]采用薄氏腹針（針刺中脘、下脘、氣海、關(guān)元、商曲、氣旁）對19例女性抑郁癥患者實施治療，結(jié)果左額上回、左額中回、左額下回、左小腦后葉、右小腦后葉、左中央前回、左豆狀核、左頂下小葉的腦區(qū)局部一致性值發(fā)生變化，提示腹針治療后上述區(qū)域腦功能明顯改善。

另外，F(xiàn)ang J 等[19]創(chuàng)新性使用新型耳電針刺激迷走神經(jīng)療法，對34 例抑郁癥患者實施1 個月的治療，發(fā)現(xiàn)患者腦區(qū)如前島葉與海馬旁回，楔前葉與眶前額葉皮質(zhì)等的功能連接有所調(diào)整；陳麗梅等[20]對1例難治性抑郁癥患者采用耳電針刺激迷走神經(jīng)合并舍曲林治療8周，患者的抑郁評分明顯下降，前扣帶回喙部與島葉、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔前葉等腦區(qū)功能連接的變化明顯。

2 功能磁共振成像研究中藥治療抑郁癥的效應機制進展

逍遙散是臨床用于抗抑郁治療最多的方劑之一。胡培鉛[21]對9例抑郁癥患者采用口服逍遙散治療，持續(xù)治療6周后，患者的抑郁癥狀減輕，左側(cè)眶部額中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、雙側(cè)前扣帶回及左側(cè)顳中回腦區(qū)局部一致性值増高。Gao L 等[22]采用動物模型觀察加味逍遙散治療抑郁癥的機制，結(jié)果表明，加味逍遙散（柴胡15 g，當歸15 g，白芍15 g，何首烏藤30 g，白術(shù)15 g，郁金15 g，五味子10 g，石菖蒲12 g，酸棗仁20 g，龍骨30 g）具有與鹽酸氟西汀類似的改善小鼠抑郁癥狀、改善邊緣系統(tǒng)血氧依賴的功能磁共振信號及促進海馬神經(jīng)再生的功能；該團隊的進一步研究結(jié)果顯示，經(jīng)過加味逍遙散的治療后，10 只實驗組小鼠紊亂的腦區(qū)功能得到了調(diào)整，表現(xiàn)為海馬、下丘腦、島葉、杏仁核、上丘腦、嗅皮質(zhì)、視皮質(zhì)等腦區(qū)的腦區(qū)局部一致性值較治療前得到明顯改善[23]。譚賽[24]報道開心解郁方（人參6 g、柴胡9 g、茯苓9 g、巴戟天9 g、遠志6 g、赤芍9 g、枳實6 g、甘草6 g）能有效治療血管性抑郁癥，腦區(qū)低頻振幅分析及腦區(qū)局部一致性分析結(jié)果顯示，治療8周后患者左側(cè)前額葉下回眶部、左側(cè)頂下小葉、右側(cè)頂葉上邊緣回的腦區(qū)低頻振幅值升高，左側(cè)頂下回梭回、左側(cè)項下小葉、右側(cè)顳中回腦區(qū)局部一致性值升高，右側(cè)小腦腦區(qū)局部一致性值降低。加味四逆散[25]、小柴胡湯[26]等中藥復方治療抑郁癥療效顯著，不良反應較少，但尚未見結(jié)合fMRI 技術(shù)深入探索中藥治療抑郁癥療效機制的研究。

3 小結(jié)

抑郁癥與涉及情緒加工、自我呈現(xiàn)、犒賞機制以及外在刺激的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)，這些相關(guān)熱點核團或部位包括大腦前額葉皮質(zhì)、扣帶回、海馬、杏仁核和基底神經(jīng)節(jié)等[27]。大腦是一個極其復雜的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，皮層信息處理基于功能分化和功能整合兩大原則，功能執(zhí)行需依賴多個腦區(qū)間廣泛交互[28]?，F(xiàn)代醫(yī)學對復雜腦區(qū)功能以及不同腦區(qū)間相互作用的研究仍不充分，對抑郁癥的發(fā)病機制和治療也暫時無法完全闡明。功能磁共振能夠無創(chuàng)、直觀、系統(tǒng)地反映腦部復雜網(wǎng)絡的功能變化，隨著fMRI 技術(shù)腦網(wǎng)絡研究的不斷發(fā)展，越來越顯示其在深入探索抑郁癥病理機制中的重要應用價值。以整體觀及辨證論治為核心的中醫(yī)藥療法在應對抑郁癥的復雜、多樣的疾病特征時凸顯了一定的優(yōu)勢。結(jié)合功能磁共振對大腦活動的整體性分析，可以更系統(tǒng)地闡明抑郁癥患者腦區(qū)功能及結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡變化。這一方法不再只是在微觀層面針對某一信號通路、某種特定物質(zhì)進行研究，因而更符合中醫(yī)理論的整體觀。目前采用fMRI 探索中醫(yī)藥治療抑郁癥療效的研究還比較局限，尚未整合形成科學系統(tǒng)的中醫(yī)藥調(diào)控抑郁癥腦功能網(wǎng)絡的fMRI 機制。出于對抑郁癥患者研究倫理的考慮，動物模型的使用將是探索中醫(yī)辨證論治抑郁癥機理的重要方向，也將有利于中醫(yī)研究進一步的規(guī)范化、客觀化。因此，結(jié)合fMRI影像學技術(shù)，闡明中醫(yī)藥調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦功能網(wǎng)絡及神經(jīng)環(huán)路的內(nèi)在機制和作用基礎，有助于加快中醫(yī)藥療效評價體系的科學化與標準化。