風(fēng)濕免疫疾病患者妊娠期及哺乳期的用藥風(fēng)險評估

蔣萌，狄文

風(fēng)濕免疫疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、干燥綜合征及系統(tǒng)性硬化癥等多種全身性自身免疫病。發(fā)病機制較為復(fù)雜，是遺傳、性激素、環(huán)境因素、社會、生理、心理等因素相互作用下導(dǎo)致機體免疫功能紊亂，而引起的慢性炎癥性疾病。既往曾認(rèn)為風(fēng)濕免疫疾病是妊娠禁忌證，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，加強孕前宣教、孕期管理及合理藥物治療，已逐漸放寬終止妊娠指征。2003年世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會聯(lián)合發(fā)布《嬰幼兒喂養(yǎng)全球戰(zhàn)略》，推崇母乳喂養(yǎng)，不論對母兒健康還是家庭經(jīng)濟(jì)都是積極有益的。風(fēng)濕免疫疾病患者的用藥安全既要考慮到疾病本身，同時也要兼顧到孕期母嬰安全以及母乳喂養(yǎng)兒發(fā)育健康的雙重需要。孕3～8周是胎兒器官發(fā)生的關(guān)鍵時期，受藥物影響導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常的風(fēng)險極高。然而胎兒大腦皮層神經(jīng)元、生殖器官等在8周后仍繼續(xù)發(fā)育。另外在哺乳期間，大多數(shù)藥物可被動擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到乳汁中，在用藥后1～2 h達(dá)到峰值[1]。孕期及哺乳期藥物治療對子代發(fā)育有無影響仍是妊娠合并風(fēng)濕免疫疾病值得研究與關(guān)注的課題。本文就目前國內(nèi)外對風(fēng)濕免疫疾病常用藥物在妊娠期及哺乳期的安全性指導(dǎo)做一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是許多風(fēng)濕免疫疾病的一線治療藥物，是最有效的抗炎藥物種類之一，其通過抑制中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞在炎癥局部的聚集，降低毛細(xì)血管壁通透性，減輕充血與液體外滲，抑制肉芽組織形成等發(fā)揮抗炎作用。根據(jù)生物半衰期長短可將糖皮質(zhì)激素分為短效、中效、長效三類，孕期較常使用的潑尼松與甲潑尼龍均屬于中效糖皮質(zhì)激素。由于胎盤產(chǎn)生的11β-去氫酶能將潑尼松（龍）氧化成無活性的11-酮基物，避免藥物對胎兒的傷害，因此母體治療應(yīng)首選潑尼松（龍）。倍他米松和地塞米松均屬于長效糖皮質(zhì)激素，可以透過胎盤屏障，僅在以治療胎兒為目的（如促胎肺成熟、預(yù)防先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、狼瘡綜合征等）時使用。

許多研究顯示口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素不會增加致畸風(fēng)險。一項長達(dá)10年的前瞻性研究表明，產(chǎn)前使用低劑量的強的松對后代無影響[2]。研究顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者潑尼松使用劑量為10 mg/d時不會增加出生缺陷或胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）的發(fā)生率，長時間使用劑量≥20 mg/d則可引起新生兒腎上腺功能抑制，增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破等并發(fā)癥的風(fēng)險[3]。所以在保證療效時應(yīng)盡可能維持藥物最低劑量（不超過15 mg/d），并建議每日補充鈣1 200 mg和維生素D 400～4 000 U[4]。

糖皮質(zhì)激素僅少量分泌入乳汁，不屬于母乳喂養(yǎng)禁忌。有關(guān)潑尼松的試驗數(shù)據(jù)表明，藥物通過母乳接觸對嬰兒的不良影響非常有限。以每日服用20 mg潑尼松為例，母乳喂養(yǎng)的嬰兒用藥2 h后血清藥物濃度約為0.015 mg/kg，相當(dāng)于2個月齡嬰兒（平均體質(zhì)量5 kg）僅服用潑尼松0.075 mg[5]。甲潑尼龍沖擊治療后2～4 h后乳汁所含藥物濃度達(dá)峰值。所以當(dāng)靜脈沖擊或口服潑尼松劑量超過20 mg/d時，一般建議用藥4 h后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[1,4]。

2 羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）

近幾十年抗瘧藥被廣泛用于風(fēng)濕免疫疾病，主要作用機制是阻止Toll樣受體激活，抑制腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 1（IL-1）等分泌。SLE 患者使用HCQ可控制疾病活動并減少潑尼松用量，孕期無需停藥，否則可能會使疾病加重。因抗干燥綜合征A抗體（抗SSA抗體）或抗SSB抗體陽性導(dǎo)致的胎兒先天性完全性心臟傳導(dǎo)阻滯也可用HCQ治療。雖然有新生兒視網(wǎng)膜和聽覺毒性的報道，但有學(xué)者認(rèn)為只要使用劑量低于6.5 mg/kg，HCQ并不會增加子代相關(guān)風(fēng)險[6]。而且HCQ能夠顯著降低SLE妊娠女性早產(chǎn)及FGR的發(fā)生率，從而改善新生兒結(jié)局[7]。

目前大多數(shù)專家認(rèn)為服用HCQ可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。Peng等[8]對接受HCQ治療婦女的子代進(jìn)行至少1年的隨訪，檢測給藥后不同時間嬰兒體內(nèi)的HCQ劑量范圍為0.1～0.2 mg/kg，僅相當(dāng)于母體藥物劑量的1.9%～3.2%，說明母乳中HCQ的濃度非常低，治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)可能安全。尚未發(fā)現(xiàn)HCQ服用劑量為200～400 mg/d時，其母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒在1歲以內(nèi)視力或聽力缺陷的證據(jù)[9]。

3 非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs）

NSAIDs是治療風(fēng)濕免疫疾病的傳統(tǒng)藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，有效緩解疾病癥狀。其作用機制是通過抑制細(xì)胞分泌環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）減少前列腺素合成，達(dá)到抗炎效果。根據(jù)對COX-1及COX-2選擇性不同，NSAIDs可分為：①COX-1特異性抑制劑（阿司匹林）；②COX-2特異性抑制劑（羅非昔布、塞來昔布）；③COX非特異性抑制劑（布洛芬、萘普生）；④COX-2選擇性抑制劑（萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康）。

阿司匹林為風(fēng)濕免疫疾病患者孕期較常使用的NSAIDs類藥物，因其改善子宮血供、預(yù)防血栓的作用，可有效減少流產(chǎn)、胎盤微血栓形成導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局[10-11]。孕期服用阿司匹林的時間越早，子代罹患高血壓的風(fēng)險越低，提示孕期服用阿司匹林可能對子代血壓長期有益[12]。有研究表明COX-2選擇性抑制劑如塞來昔布，可能會影響胎兒腎臟發(fā)育，增加致畸風(fēng)險，因此孕期應(yīng)避免使用[4]。因孕晚期使用NSAIDs類藥物可能增加胎兒腎損傷、羊水過少、動脈導(dǎo)管收縮（新生兒持續(xù)性肺動脈高壓）、壞死性小腸結(jié)腸炎和顱內(nèi)出血等風(fēng)險，有學(xué)者建議該時期應(yīng)盡量避免使用。據(jù)報道，母乳和嬰兒血清水楊酸相對濃度分別為0.4%和0.45%[1]，說明嬰兒通過母乳接觸的阿司匹林劑量有限，且其他類型COX-1和COX-2抑制劑的安全性優(yōu)于阿司匹林，大多數(shù)NSAIDs被批準(zhǔn)用于哺乳期[13]。

4 免疫抑制劑

4.1 甲氨喋呤（methotrexate，MTX） MTX為葉酸拮抗劑，可以引起流產(chǎn)、胎兒畸形以及影響生育力，屬于妊娠及哺乳期禁用藥物。肌內(nèi)注射途徑其血漿半衰期約1 h，口服途徑為4.5 h，但因其廣泛分布在組織中并可以在肝組織中持續(xù)存在，大部分臨床醫(yī)師建議至少停用3個月再受孕，停藥后需持續(xù)補充葉酸。若病情嚴(yán)重，建議至少緩解1年再考慮妊娠[14]。雖然母乳中MTX水平低，但藥物可能在新生兒體內(nèi)累積，在無更多數(shù)據(jù)研究證實MTX安全性前不建議母乳喂養(yǎng)。

4.2 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX是一種具有強大免疫抑制作用的烷化抗腫瘤藥物，用于狼瘡腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的風(fēng)濕免疫疾病。生殖方面的不良反應(yīng)包括卵巢功能衰竭和不孕不育，孕期使用容易引起流產(chǎn)、小頭畸形、顱縫早閉、肢體缺陷和口唇腭裂等[4]。計劃妊娠前需停藥12個月以上。乳汁中的CTX濃度在用藥后4 h到達(dá)峰值，并在24 h內(nèi)逐漸下降，直至第4天嬰兒體內(nèi)相對劑量約為0.9%[15]。CTX分泌入乳汁的含量雖然非常有限，但可能導(dǎo)致嬰兒中性粒細(xì)胞和血小板減少，哺乳期應(yīng)避免使用此藥。

4.3 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） AZA是一種嘌呤類似物，能干擾嘌呤代謝的各環(huán)節(jié)，幾乎作用于所有免疫細(xì)胞，干擾DNA及RNA前體的合成并快速分裂細(xì)胞。大多數(shù)研究中心認(rèn)為病情活動時或潑尼松使用劑量大于20 mg/d、使用1個月以上仍無法控制病情時應(yīng)選用AZA。尤其當(dāng)患者出現(xiàn)腎臟損害表現(xiàn)或血小板減少時，排除子癇前期及HELLP綜合征后，可在使用激素的基礎(chǔ)上加用AZA。胎兒肝臟因缺乏肌苷酸焦磷酸化酶，無法將硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤轉(zhuǎn)化成活性代謝物，從而可保護(hù)胎兒免于致畸。Alami等[16]研究報道在妊娠早期AZA暴露與出生缺陷風(fēng)險無關(guān)，其早產(chǎn)率與普通人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且與AZA暴露時長無關(guān)。雖然孕期使用AZA可能增加FGR、新生兒白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞減少癥等的發(fā)生率，但Temprano等[17]對患者后代的隨訪發(fā)現(xiàn)，這些兒童長到青春期仍發(fā)育正常。一般建議孕婦用量不應(yīng)超過2 mg/（kg·d）。AZA分泌入母乳的含量極少，不足母體血清濃度的1%[18]，目前尚未發(fā)現(xiàn)對嬰幼兒不良影響的相關(guān)報道。

4.4 來氟米特（leflunomide，LEF） LEF別名愛若華，是二氫乳酸脫氫酶的競爭性抑制劑，可影響DNA合成，抑制淋巴細(xì)胞的增殖和活化引起的免疫反應(yīng)。動物實驗發(fā)現(xiàn)其胚胎毒性，可導(dǎo)致FGR和顱面骨骼畸形。雖然LEF的半衰期約為14～15 d，但其代謝產(chǎn)物可廣泛分布在肝臟、腸道，清除時間長達(dá)2年，因此計劃妊娠前至少停用相應(yīng)時間。若患者意外妊娠，一經(jīng)確認(rèn)應(yīng)立即停藥并使用考來烯胺洗脫治療，直至血清藥物濃度低于0.02 mg/mL[19]。但是也有少數(shù)研究認(rèn)為LEF對胎兒發(fā)育無明顯影響[20-21]。目前尚無LEF母乳喂養(yǎng)的相關(guān)研究，無法明確其在哺乳期的安全性。

4.5 環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA） CsA可直接抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，抑制輔助性T淋巴細(xì)胞，從而影響IL-2和γ干擾素的產(chǎn)生以及DNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)，間接抑制B細(xì)胞，減少抗體生成；通過調(diào)整Th1/Th2平衡，改善風(fēng)濕疾病患者的妊娠結(jié)局。CsA雖能穿越胎盤屏障，但使用CsA治療孕婦的活產(chǎn)率、胎兒致畸率與普通人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。有關(guān)CsA哺乳期安全性的研究很少，但尚未發(fā)現(xiàn)不良報道。

4.6 嗎替麥考酚（mycophenolic acid，MPA） 其主要作用機制為抑制肌苷單磷酸脫氫酶，影響嘌呤合成，從而阻止B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)孕早期若使用MPA可導(dǎo)致高達(dá)45%的自然流產(chǎn)率及嚴(yán)重的胎兒出生缺陷，包括小耳畸形、耳道閉鎖、口面畸形、微管病變、高血壓、四肢畸形、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等。所以至少應(yīng)在受孕前6周停藥，選擇硫唑嘌呤或他克莫司進(jìn)行替代治療[23]，哺乳期需避免使用。

4.7 他克莫司 該藥屬于鈣調(diào)蛋白抑制劑，相對于其他免疫抑制藥物，其臨床功效主要為有效減少蛋白尿，改善患者長期預(yù)后。尚無胎兒致畸的報道。他克莫司在乳汁中的水平低于母體血清藥物濃度的0.5%，幾乎可忽略不計，治療期間仍可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。

5 柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶是5-氨基水楊酸與磺胺吡啶的化合物，為二氫葉酸還原酶抑制劑，是免疫性腸病的首選。研究認(rèn)為服用劑量不超過2 g/d的孕婦無需停藥[4]。因柳氮磺胺吡啶是還原葉酸載體抑制劑，所以患者在孕前及整個孕期必須補充葉酸。除1例產(chǎn)前藥物暴露導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重貧血、腹水、心臟肥大的不良事件報道外[24]，目前尚無更多文獻(xiàn)證明柳氮磺胺吡啶增加嚴(yán)重胎兒畸形、圍生兒死亡等風(fēng)險。柳氮磺吡啶分泌入乳汁的含量微乎其微，不過美國兒科學(xué)會認(rèn)為柳氮磺吡啶可能引起嬰兒腹瀉，哺乳期需謹(jǐn)慎用藥[17]。

6 單克隆抗體藥物

單克隆抗體藥物因具有較高靶向性、不良反應(yīng)較少的獨特優(yōu)勢，被廣泛用于抗腫瘤及自身免疫系統(tǒng)缺陷治療。常見藥物包括利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普等。目前大多數(shù)學(xué)者建議在預(yù)產(chǎn)期前8～10周停藥，以降低新生兒免疫抑制的風(fēng)險。貫穿整個孕期的用藥安全性還缺乏大量研究證明。孕期使用貝利木單抗可導(dǎo)致母體、胎兒及新生兒體內(nèi)B細(xì)胞減少，Bitter等[25]建議孕前4個月停用。由于單抗類藥物分泌入乳汁含量極低，在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中幾乎檢測不到[26]，可能與蛋白制劑被新生兒胃酸消化分解有關(guān)，因此可以考慮于哺乳期使用。

7 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

風(fēng)濕免疫疾病因內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，一氧化氮和前列環(huán)素合成、釋放減少，血管收縮物質(zhì)的合成、釋放增加，孕期容易引起胎盤血流受阻、子癇前期、血栓形成等，臨床上推薦抗凝治療預(yù)防此類不良事件發(fā)生。除了阿司匹林外，LMWH也是孕期抗凝治療的首選，尤其是抗磷脂抗體陽性、具有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史或死胎史的患者，建議預(yù)防性低劑量阿司匹林和LMWH聯(lián)合治療，可有效降低不良結(jié)局發(fā)生率[27]。即便產(chǎn)后繼續(xù)注射LMWH，乳汁中與血清中藥物濃度比＜0.025～0.224，極少發(fā)生因母乳接觸而導(dǎo)致的嬰兒藥物不良反應(yīng)[28]。

8 免疫球蛋白

免疫球蛋白的治療作用體現(xiàn)在中和致病性自身抗體、抑制補體結(jié)合、調(diào)節(jié)和阻斷Fc受體、干擾和下調(diào)T細(xì)胞功能等方面。靜脈注射免疫球蛋白可使患者被動接受高效價外源性抗體，獲得被動保護(hù)免疫力，短期內(nèi)即可迅速起效。臨床上不僅用于免疫性血小板減少性紫癜，還用于減少抗SSA/SSB抗體向胎兒體內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而降低先天性心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險。孕期及哺乳期均可使用[11,19]。

9 中醫(yī)藥

近年來，中醫(yī)藥治療風(fēng)濕免疫疾病也逐漸受到人們的重視。常用的包括青風(fēng)藤、雷公藤、白芍、防風(fēng)、秦艽等，通過多靶點作用減緩疾病進(jìn)展、抑制炎癥。然而目前缺乏妊娠期及哺乳期用藥的相關(guān)文獻(xiàn)，其安全性還有待考證。

10 結(jié)語

眾所周知，胎盤除了完成母胎之間的營養(yǎng)交換外，還能保證胎兒免受包括藥物在內(nèi)的有害物質(zhì)傷害。一般來說，血漿藥物濃度過高，藥物本身電離不足、分子質(zhì)量小、高蛋白結(jié)合力和高脂溶性等都是促進(jìn)轉(zhuǎn)移入胎盤或乳汁的關(guān)鍵。半衰期長的藥物容易在血漿及母乳中累積，口服生物利用度高的藥物更易被嬰兒吸收。新生兒相對劑量（the relative infant dose，RID）＜10%時被認(rèn)為不太可能影響嬰兒健康[29]。除此之外，子代本身及母體疾病也是決定藥物能否產(chǎn)生不良影響及程度高低的因素，比如早產(chǎn)兒或患有潛在慢性病的嬰兒因藥物所致的不良反應(yīng)較足月兒或健康嬰兒嚴(yán)重。若嬰兒缺少某些藥物代謝酶或代謝途徑發(fā)育不成熟，母乳喂養(yǎng)也會增加藥物的累積效應(yīng)。為避免不良事件發(fā)生，應(yīng)考慮藥物血漿清除時間（通常是其半衰期的5倍）并預(yù)防性撤藥。如果服用禁忌藥物時意外妊娠而孕期未發(fā)現(xiàn)胎兒異常，也并非必須進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣。

據(jù)目前研究資料統(tǒng)計，除了MTX、MPA、LEF和CTX屬于妊娠和哺乳禁忌藥物，風(fēng)濕免疫疾病的藥物治療大多可用于孕婦及母乳喂養(yǎng)患者，但今后仍需大樣本隨訪研究來證實藥物對子代的遠(yuǎn)期安全性。風(fēng)濕免疫疾病不是哺乳禁忌證，即便藥物能夠分泌入母乳，其濃度也未必影響嬰兒健康安全。為了病情穩(wěn)定，孕前、妊娠期及哺乳期應(yīng)首選對母胎安全性較高的治療方案。