原發(fā)性陰道腺癌合并淋巴上皮瘤樣癌一例及文獻復習

陳玉瑩，崔滿華，劉子瑋，賈妍

淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一種以合胞體方式生長的未分化型腫瘤，在組織學上與未分化的鼻咽癌相似，腫瘤上皮細胞巢周圍有明顯的淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤的強烈炎癥反應。LELC可發(fā)生在不同的部位，包括胃、唾液腺、胸腺、子宮頸、子宮內膜、乳房、皮膚、膀胱和肺。陰道LELC極其少見，國內僅見個案報道。本研究描述1例陰道原發(fā)性腺癌合并LELC患者的病例，并進行相關文獻復習，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例報告

患者 女，38歲，孕1產1，因檢查發(fā)現(xiàn)陰道病變8 d，于2018年12月26日收入院?；颊?個月前出現(xiàn)接觸性陰道出血，持續(xù)至今，遂就診于吉林大學第二醫(yī)院門診。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，黏膜分泌物血性，量少，于陰道前壁近穹窿處可見大小約2.0 cm×1.0 cm潰瘍樣組織，質脆。宮頸表面光滑，未見明顯異常。子宮前位，正常大，雙側附件區(qū)未觸及明顯異常。人乳頭瘤病毒（HPV）-DNA檢查提示：HPV-16陽性（+）。宮頸液基細胞學檢查提示：非典型鱗狀細胞。鱗狀細胞癌抗原（SCC）0.8 ng/mL。婦科彩色超聲示：子宮前位，正常大，宮腔線清，雙附件區(qū)未見明顯異常。遂行陰道鏡下宮頸及陰道壁活檢，病理回報：慢性宮頸炎、前穹窿組織考慮為陰道腺癌。盆腔核磁清掃+增強示：陰道前穹隆區(qū)見斑片狀等T1稍長T2信號影，邊界不清，彌散成像呈高信號，范圍約21 mm×6 mm，增強掃描不均勻強化，子宮及宮頸形態(tài)、信號未見明顯異常，增強后未見明顯異常強化。影像學提示：陰道前穹窿區(qū)惡性占位。臨床診斷：陰道腺癌Ⅰ期。經與病人及家屬溝通后，遂行腹腔鏡下全子宮雙側輸卵管切除術+雙側卵巢懸吊術+盆腔淋巴結清掃術+部分陰道切除術+陰道延長術，術中探查：子宮正常大，表面光滑，雙附件區(qū)未見明顯異常，盆腔淋巴結無明顯腫大，術后病理回報：陰道腺癌，部分區(qū)域分化差，見圖1（見封三），有多量淋巴細胞漿細胞浸潤，呈 LELC 特征，見圖 2（見封三），左側盆腔（0/14）、右側盆腔（0/16）淋巴結未見癌轉移。免疫組織化學染色結果：細胞角蛋白 CK7（+）、CK5/6（灶+）、雌激素受體（ER）陰性（-）、增殖細胞相關抗原 Ki67（陽性率 90%）、P16（+）、P40（-）、孕激素受體（PR）（-）、P53（散在+）、p63（-）、B 細胞分化抗原 CD20（-）、CK（AE1/AE3）（+）、轉錄因子（GATA3）（-）、EB 病毒（EBER）（-）、淋巴細胞共同抗原（LCA）（-）、波形蛋白（Vimentin）（-）、核轉錄因子 8（PAX8）（-）、人類婆羅雙樹樣基因 4（SALL-4）（-）、Wilms瘤轉錄因子 1（WT1）（-）、CD10（-）、同源盒轉錄因子 2（CDX2）（-）、胃酶樣天冬氨酸蛋白酶 A（NapsinA）（-）。術后行6個療程紫杉醇+順鉑靜脈化療。治療結束至今12個月，未見局部復發(fā)和遠處轉移跡象，繼續(xù)隨訪中。

圖1 陰道腺癌病理圖（HE×100）

圖2 陰道淋巴上皮瘤樣癌病理圖（HE×100）

2 討論

2.1 病因及臨床表現(xiàn) LELC是一種罕見疾病，發(fā)病率約為0.7%～5.5%[1]，多見于鼻咽癌，在女性生殖系統(tǒng)，LELC可發(fā)生在外陰、陰道、子宮頸和子宮內膜等部位，發(fā)病機制尚不清楚且存在爭議。發(fā)生在鼻咽、胃、肺等部位的LELC通常與EB病毒感染有關，但發(fā)生在子宮頸、陰道的LELC，EB病毒常為陰性，但HPV為陽性，其中HPV-16最常見[2]。目前報道的5例陰道LELC患者均為EB病毒陰性，HPV陽性或無法檢測（可能是由于患者年齡大、固定不好或炎癥細胞數(shù)量多）[2-5]。Pinto等[6]報道的8例宮頸LELC患者全部為EB病毒陰性，其中7例HPV陽性。而中國一篇文獻報道，對21例LELC患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，大部分病例存在EB病毒感染，原位雜交EB病毒編碼的小 RNA（EBER）陽性率 76.2%（16/21）[7]。有研究表明，EB病毒在宮頸LELC中不作為致癌因子，但在浸潤基質的淋巴細胞中可能發(fā)現(xiàn)EB病毒DNA序列[8]。本例中也存在HPV-16的感染，但EB病毒陰性。典型的陰道LELC表現(xiàn)為陰道出血或異常排液。婦科內診檢查時，可于陰道壁觸及病灶，包括潰瘍型、菜花狀?；颊咂骄l(fā)病年齡為49.6歲（32～67 歲）[9]。

2.2 診斷及鑒別診斷 在組織學上，LELC是在大量淋巴細胞浸潤的背景下由未分化細胞構成的界限不清的島狀細胞組成的。腫瘤細胞有均勻的泡狀核，有明顯的核仁和適量的微嗜酸性細胞質。細胞邊緣不明顯，常使細胞群出現(xiàn)類似合胞體的外觀[2]。上皮和淋巴樣標記物的典型鏡下表現(xiàn)和免疫組織化學檢測有助于將宮頸LELC與低分化的鱗狀細胞癌、玻璃狀細胞癌和淋巴增生性病變區(qū)分開，其中低分化鱗癌預后更差。周圍淋巴細胞密度高的鱗癌與LELC的不同之處在于其沒有囊泡核和LELC的合胞外觀，另外鱗癌常有明顯的邊界及角化作用[6]。該病例中腫瘤組織在鏡下分為兩種形態(tài)；一種是分化低的腺癌，由非典型腺體浸潤間質組成；另一種是未分化的癌灶，腫瘤細胞呈合胞排列，細胞核大，核仁突出，有明顯的炎癥浸潤，在局部區(qū)域可見密集的淋巴細胞浸潤于腫瘤細胞周圍。

由于病變高度炎性化，明確診斷是比較困難的，使用廣譜的免疫組織化學方法是更為可取的，同時角蛋白免疫組織化學陽性有助于診斷LELC。腫瘤組織表現(xiàn)為對細胞角蛋白AE1、AE3、CK7強免疫反應性[2]。密集的淋巴細胞浸潤由T淋巴細胞（CD3陽性）和少量 B 細胞（CD20陽性）組成[5]，P16彌漫性陽性[2,6]。本例中免疫組織化學結果顯示：CK7（+）、P16（+）、CD20（-）、CK（AE1/AE3）（+）。

2.3 治療及預后 宿主的防御反應可引起淋巴細胞浸潤到基質，但由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定的腫瘤也可表現(xiàn)為明顯的腫瘤周圍炎性浸潤。Pinto等[6]研究LELC錯配修復（mismatch repair，MMR）基因狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤均表達完整的蛋白，提示微衛(wèi)星穩(wěn)定性。同時大多數(shù)患者腫瘤細胞中PD-L1過表達，這表明使用檢查點抑制劑（如Pembrolizumab）治療LELC可能具有潛在益處。Kumar等[10]的研究也支持這一結果，2例晚期LELC患者在多次化療后復發(fā)，最終對PD-L1抑制劑Nivolumab治療反應良好。Nivolumab治療晚期LELC表現(xiàn)出較好的耐受性和較小的不良反應。血液中神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平可用于衡量檢查點抑制劑治療LELC的效果[11]。

因陰道LELC病例太少，治療上并無特異性，但從宮頸LELC的治療上看，宮頸LELC區(qū)域淋巴結轉移率低于同期別的鱗癌[12]，對放化療反應好，預后優(yōu)于宮頸鱗癌，所以不能單純將LELC歸類未分化癌，預后差。在鼻咽、肺、胃和乳房的LELC也有良好的預后[3]。有報道認為預后良好可能與腫瘤相關抗原引起的免疫反應有關，在基質中發(fā)現(xiàn)浸潤的淋巴細胞反映了體液和細胞介導的對腫瘤的免疫反應[9]。這種反應似乎可以減少淋巴結轉移，提高總體生存率。

LELC是一種罕見的鱗癌亞型，發(fā)病率很低，診斷困難，對于其生物學特征有許多未知的方面。對于病理醫(yī)生和臨床醫(yī)師來說，認識這種罕見的組織類型，了解其與EB病毒、HPV的關系，通過長期隨訪現(xiàn)有病例研究有效治療方法和影響其預后的因素是非常重要的。