熊去氧膽酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局的影響

應柳青　施錦梅　潘丹

[摘要] 目的 探討熊去氧膽酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者妊娠結(jié)局的影響。 方法 選取2012年1月～2018年4月我院婦產(chǎn)科住院治療ICP患者90例，隨機分為觀察組和對照組，每組各45例。對照組均予以能量合劑等常規(guī)治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸0.25 g/次，2次/d，口服，兩組連用14 d。觀察兩組治療前和治療7 d后肝功能水平變化，并比較其臨床療效及妊娠結(jié)局。 結(jié)果 治療14 d后，兩組血清TBA、ALT和AST水平均較治療前顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值大于對照組（P<0.05）;同時觀察組臨床總有效率較對照組更佳（χ2=4.54，P<0.05）。觀察組發(fā)生不良妊娠結(jié)局4例（8.88%），對照組11例（24.44%），觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對照組（χ2=3.92，P<0.05）。 結(jié)論 熊去氧膽酸治療ICP患者的效果確切，能明顯改善肝功能指標;降低不良妊娠結(jié)局，保護母嬰安全。

[關(guān)鍵詞] 肝內(nèi)膽汁淤積癥;妊娠期;熊去氧膽酸;妊娠結(jié)局

[中圖分類號] R714.255? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）01-0059-04

Effect of ursodeoxycholic acid on pregnancy outcome in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

YING Liuqing? ?SHI Jinmei? ?PAN Dan

Department of Gynaecology， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ursodeoxycholic acid on pregnancy outcome in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods 90 patients with ICP in the department of obstetrics and gynaecology in our hospital from January 2012 to April 2018 were randomly divided into observation group and control group， with 45 cases in each group. The control group was given conventional treatment such as energy mixture. The observation group was treated with ursodeoxycholic acid 0.25 g/time， twice/d， orally， based on the treatment of the control group. The two groups were treated for 14 days. The changes of liver function before and after 7 days of treatment were observed， and the clinical efficacy and pregnancy outcome were compared. Results After 14 days of treatment， the serum levels of TBA， ALT and AST in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the observation group was greater than that in the control group （P<0.05）. At the same time， the total effective rate of the observation group was better than that of the control group （χ2=4.54， P<0.05）. There were 4 cases （8.88%） of adverse pregnancy outcomes in the observation group and 11 cases （24.44%） in the control group. The incidence of adverse pregnancy outcomes in the observation group was lower than that in the control group （χ2=3.92， P<0.05）. Conclusion Ursodeoxycholic acid in the treatment of ICP patients has positive effect， which can significantly improve liver function indicators， reduce adverse pregnancy outcomes and protect maternal and child safety.

[Key words] Intrahepatic cholestasis; Pregnancy; Ursodeoxycholic acid; Pregnancy outcome

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特發(fā)性黃疸，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、肝功能異常、食欲下降及黃疽，易發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、死胎等并發(fā)癥，增加圍母嬰的死亡率，因此，及時采取有效的治療措施顯得尤為重要[1-2]。ICP的發(fā)病機制迄今尚不完全明確，臨床上尚無特效的治療藥物，常用的藥物為保肝、利膽藥物[3-4]。熊去氧膽酸是一種臨床常用的代表性利膽劑，是目前治療ICP的首選藥物，但其對妊娠結(jié)局的影響國內(nèi)外報道不多[5-6]。本研究觀察熊去氧膽酸對ICP患者肝功能及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2018年4月我院婦產(chǎn)科住院治療的ICP患者90例。納入標準[7]：符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》中的ICP診斷標準[8]。排除標準[9]：①存在妊娠期糖尿病、高血壓等疾病者;②以往存在肝膽系統(tǒng)疾病者。采用隨機數(shù)字表法將90例ICP患者分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者的年齡、孕周、孕次和病程等情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組均予以能量合劑[三磷腺苷針（福建古田藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 mg/支，國藥準字H35020101）40 mg，輔酶A針（天津生物化學制藥有限公司，規(guī)格：100 U/支，國藥準字H12020489）100 U，維生素C針（鄭州卓峰制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/支，國藥準字H20044375）2.0 g]等常規(guī)治療。觀察組在對照組能量合劑治療基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，規(guī)格：250 mg/片，國藥準字H20100502）0.25 g/次，2次/d，口服，兩組連用14 d。觀察兩組治療前和治療14 d后肝功能指標水平的變化，并比較其臨床療效及妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清肝功能測定? 采集空腹靜脈血約3～5 mL，離心取上清，低溫保存?zhèn)溆?，采用全自動生化分析儀測定肝功能指標，包括膽汁酸（Total bile acid，TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine transaminase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartic transaminase，AST）。

1.3.2 妊娠結(jié)局? 包括胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血和新生兒窒息等。

1.4 療效評定標準[10]

顯效：治療后肝功能指標TBA、ALT和AST恢復正常，臨床癥狀較前顯著改善;有效：治療后肝功能指標TBA、ALT和AST指標下降>50%，臨床癥狀較前大改善;無效：未達上述標準。以顯效和有效合計總有效。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TBA、ALT和AST水平比較

治療前兩組TBA、ALT和AST水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療14 d后，兩組血清TBA、ALT和AST水平均較前顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療后效果比較

治療14 d后，觀察組臨床總有效率較對照組更佳（χ2=4.54，P<0.05）。見表3。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=3.92，P<0.05）。見表4。

3 討論

ICP是妊娠中晚期一種特有的嚴重影響母嬰安全的并發(fā)癥，其臨床發(fā)病率約8%～12%，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢及黃疸，如不及時治療易出現(xiàn)母體產(chǎn)后出血，胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒窒息等現(xiàn)象，需積極有效治療[10-12]。ICP的病因及發(fā)病機制國內(nèi)外尚無完全明確，可能與遺傳易感性、雌孕激素水平異常、免疫功能失調(diào)、種族因素、環(huán)境污染及膽酸在體內(nèi)大量積聚密切相關(guān)，尤其是與患者鵝去氧膽酸、去氧膽酸和石膽酸的大量積聚密切相關(guān)[13-15]。研究已證實ICP孕婦由于體內(nèi)雌性激素水平升高，降低Na+-K+-ATP酶活性，抑制肝內(nèi)膽紅素代謝所需酶，導致膽酸代謝異常，膽汁流出受阻形成膽汁淤積，引起膽汁回流增加，膽汁黏稠度增加，使血中膽酸濃度增加并積蓄到皮下，刺激患者感覺神經(jīng)末梢，產(chǎn)生皮膚瘙癢等臨床癥狀。另外由于膽汁酸、膽紅素水平急劇上升，大量沉積于胎膜絨毛膜板上，使胎盤絨毛間隙逐漸變窄，基質(zhì)形成水腫增厚，降低胎盤的血流灌注，紅細胞攜氧量明顯下降，氧氣交換量減少，可引起胎兒宮內(nèi)缺氧出現(xiàn)多種較嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生羊水污染、胎兒發(fā)育遲緩、宮內(nèi)窘迫甚至形成死胎，不利于母嬰結(jié)局與預后，是影響圍生兒病死率的重要因素[16-17]。

熊去氧膽酸是一種雙羥基膽汁酸，是治療急慢性肝炎的常用的利膽藥，主要由體內(nèi)的鵝脫氧膽酸代謝生成，具有較強的親和力及親水性，通過競爭性抑制作用產(chǎn)生良好的保肝利膽作用[18-19]。熊去氧膽酸能抑制并拮抗水性膽汁酸的細胞毒性作用，有效降低膽汁酸的毒性，保護細胞和細胞膜，能干擾膽酸及鵝脫氧膽酸在小腸的吸收，抑制內(nèi)源性膽汁酸的吸收，減少血膽酸水平，穩(wěn)定肝細胞膜保護肝細胞;同時熊去氧膽酸還能減少線粒體和細胞膜通透性，抑制肝細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能而減少肝組織活化，從而保護肝細胞，有利于受損肝組織的修復，促進肝細胞再生，改善肝功能[20-21]。彭小燕等[22]研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸治療ICP療效良好，能促進患者肝膽功能的恢復，緩解患者肝功能，降低體內(nèi)膽酸的水平，為胎兒營造良好環(huán)境，改善不良分娩結(jié)局。章楊韋等[5]研究亦發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸片可降低母體膽酸濃度，有效提高ICP患者圍生期結(jié)局，降低胎兒死亡率。本研究示治療14 d后，觀察組血清TBA、ALT和AST水平[（21.09±4.03）μmol/L、（47.34±9.12）U/L、（51.72±9.85）U/L]和對照組血清TBA、ALT和AST水平[（35.13±7.47）μmol/L、（69.86±11.64）U/L、（78.17±12.60）U/L]均較前[（53.20±13.06）μmol/L、（92.36±14.28）U/L、（118.48±20.67）U/L、（52.78±12.34）μmol/L、（91.84±13.73）U/L、（116.39±19.84）U/L]顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值大于對照組，且其臨床總有效率（95.56%）較對照組（82.22%）更佳。提示熊去氧膽酸治療ICP患者的臨床效果確切，能降低AST、ALT、TBA等生化指標，顯著改善肝功能指標;同時研究還發(fā)現(xiàn)觀察組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對照組，提示熊去氧膽酸治療ICP患者能降低不良妊娠結(jié)局。我們推測熊去氧膽酸治療ICP可能通過抑制內(nèi)源性膽汁酸的吸收、抑制肝細胞凋亡等途徑保護肝細胞，修復受損肝組織，改善肝功能指標。隨著肝功能的好轉(zhuǎn)，胎盤的血流灌注逐漸增加，有利于降低不良妊娠結(jié)局。

總之，熊去氧膽酸治療ICP患者的臨床效果確切，能明顯改善肝功能指標，降低不良妊娠結(jié)局，保護母嬰安全。但本研究納入的病例數(shù)偏少，實驗的研究可能存在一定的誤差，必要時增加病例數(shù)進行深入的研究探討。

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（收稿日期：2018-12-04）