口服降糖藥的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

顧曉明，陳 旭*

（無錫市第八人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214000）

現(xiàn)階段治療2型糖尿病普遍的方式就是藥物治療法，同時(shí)還可以加入輔助治療，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，控制合理的飲食，因?yàn)榛颊叩臋C(jī)能不一樣，所以會(huì)有不同癥狀的發(fā)成，這種反應(yīng)和人體的差異有很大的關(guān)系，現(xiàn)階段有重要意義的研究內(nèi)容則是藥物效應(yīng)變異性與基因多態(tài)性兩者之間關(guān)系，單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是最有代表性的分子基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段在對(duì)經(jīng)常使用的研究方式就是全基因組關(guān)聯(lián)研究，同時(shí)也逐漸轉(zhuǎn)向新的測序方式即測定所有形式的突變，藥物基因組學(xué)在鉆研口服降糖藥以后，在進(jìn)行個(gè)體化治療可以起到很好的治療效果，提高了糖尿病患者的治療效果，服用藥物之后的不良癥狀也相對(duì)較少，現(xiàn)在研究的熱門問題就是口服降糖藥的藥物基因。本文主要闡述了對(duì)T2DM患者有影響的SNPs，從而對(duì)T2DM患者個(gè)體化療進(jìn)行有效指導(dǎo)[1]。

1 藥物作用靶點(diǎn)和受體的基因

1.1 過氧化物酶體增殖物激活受體γ

噻唑烷二酮類藥物作用靶點(diǎn)包括很多，其中最主要的還是PPARG基因編碼過氧化物酶體增殖物激活受體γ，并且在諸多實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)驗(yàn)證了PPARG rs1801282C /G（Pro12Ala）與T2DM發(fā)病的關(guān)系，而對(duì)韓國人群完成的實(shí)驗(yàn)研究更加證實(shí)了影響羅格列酮療效的關(guān)鍵因素是PPARG Pro12Ala 突變，帶有這種突變的患者能得到更好的治療效果[2]。最近幾年學(xué)者對(duì)T2DM領(lǐng)域中的研究還增PPARδ，因?yàn)镻PARδ在代謝過程中也占據(jù)重要價(jià)值，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明影響PPARδ基因多態(tài)性的因素為胰島素抵抗，胰島素敏感性在PPARδ的激活的情況下發(fā)生了變化，隨著PPARδ的激活而提升，同時(shí)db/db小鼠的胰島功能也得到明顯改善，通過研究PPARδ基因多態(tài)性與降糖藥物療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者個(gè)體化治療最有意思的方式則為T2DM

1.2 ATP 敏感性鉀通道

磺脲類藥物的作用靶點(diǎn)是A T P 敏感性鉀通道（KATP），核心亞基內(nèi)向整流鉀通道與亞基磺脲類藥物受體是最為關(guān)鍵的組成內(nèi)容，磺脲類藥物的敏感性在ABCC8 Ser1369Ala 基因多態(tài)性的作用下也出現(xiàn)了明顯的變化，磺脲類藥物針對(duì)攜帶Ala等位基因的患者而言，則會(huì)發(fā)生顯著的反應(yīng)。在服用藥物之后，糖化血紅蛋白和空腹血糖會(huì)產(chǎn)生顯著的降低現(xiàn)象，T2DM易感性和胰島素分泌減少對(duì)KCNJ11 rs5219A /G（Lys23Glu ）突變會(huì)產(chǎn)生影響作用，因?yàn)榛颊唧w制的差異，所以在服用磺脲類藥物之后會(huì)發(fā)成療效增強(qiáng)和減弱兩種表現(xiàn)，服用格列奈類降糖藥后能對(duì)KATP刺激胰島B細(xì)胞起到抑制作用。

1.3 腸促胰島素受體

胰高血糖素樣肽1（GLP1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）相互作用下稱為腸促胰島素，它具備很多作用，胰島素和餐后胰高血糖素分泌在腸促胰島素的作用下會(huì)出現(xiàn)明顯的反應(yīng)，同時(shí)對(duì)食欲也有限制作用，此外能提升胰島素敏感性。胰島B細(xì)胞表面的GIP受體（GI- PR）和GLP1受體（GLP1R）中都有腸促胰島素的存在，對(duì)改善葡萄糖依賴的胰島素分泌有重要的作用。GIPR具備了多態(tài)性基因，對(duì)腸胰島軸的治療有減弱作用，但沒有完善機(jī)制的存在。在GLP1R 基因多態(tài)性的作用下，GLP1R激動(dòng)劑和外源性或內(nèi)源性GLP1的治療效果會(huì)出現(xiàn)明顯的波動(dòng)，從而產(chǎn)生效果降低的結(jié)果，通過最近在美國進(jìn)行的健康調(diào)查得知，通過對(duì)s3765467C / T（ Arg131Gln）以及GLP1R rs6923761A /G（ Gly168Ser）多態(tài)性的測試，對(duì)腸促胰島素干預(yù)的治療能產(chǎn)生預(yù)測效果[3]。

2 T2DM 發(fā)病相關(guān)基因

2.1 一氧化氮合酶1轉(zhuǎn)接蛋白 （NOS1AP）

線粒體和細(xì)胞質(zhì)中具備NOS1AP基因表達(dá)產(chǎn)物的存在，重要的作用就是能夠限制一氧化氮合酶1（NOS1）。T2DM發(fā)病中NOS1AP基因多態(tài)性有明顯意義，在通過對(duì)上海人群[4]進(jìn)行研究以后發(fā)現(xiàn)，在眾多基因中效果最強(qiáng)大的兩種就是T2DM和NOS1APrs12742393，同時(shí)也有其他的研究結(jié)果就是，是服用格列美脲及瑞格列奈藥物之后，會(huì)受到NOS1AP 基因多態(tài)性的干擾，從而會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生一定的影響。

2.2 胰島素受體底物 1（IRS1）

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的首要蛋白就是IRS1，它具備很多作用，但最顯著的功效則是調(diào)節(jié)胰島素，通過對(duì)RS1 基因多態(tài)性和胰島素抵抗以及T2D三者之間的關(guān)系研究之后，發(fā)現(xiàn)IRS1 基因多態(tài)性的T2DM 患者在服用磺脲類藥物以后，產(chǎn)生的時(shí)效性和純合子的患者比較之后，會(huì)發(fā)現(xiàn)高于純合子的T2DM的患者，有研究實(shí)驗(yàn)真實(shí)了格列奈類和IRS1 Gly972Arg 多態(tài)性之間關(guān)系，格列奈類藥物對(duì)糖化血紅蛋白產(chǎn)生的降低效果，因?yàn)镮RS1 Gly972Arg 多態(tài)性對(duì)其進(jìn)行了影響，同時(shí)治療效果也得不到良好的結(jié)果。

2.3 脂肪因子

血漿脂肪因子水平、胰島素抵抗和T2DM等都會(huì)因脂肪因子出現(xiàn)相應(yīng)的作用，但脂肪因子有明顯的降糖功效。因此，做出如下猜測：服用噻唑烷二酮類藥物治療以后，患者的個(gè)體差異和脂肪細(xì)胞因子的基因多態(tài)性有一定的聯(lián)系。根據(jù)相關(guān)報(bào)告得出，能降低比格列酮藥效的原因包括很多種，其中基因多態(tài)性和RETN 基因 rs1862513C/G 突變是最為關(guān)鍵的，除此之外還有瘦素（LEP）基因和TNF 基因以及脂聯(lián)素等因素。

3 結(jié)束語

現(xiàn)階段治療T2DM最簡單且常用的辦法就是口服降糖藥物，實(shí)際臨床治療中也有很多的藥物，但噻唑烷二酮類、二甲雙胍、磺脲類/格列奈類和GLP1 類似物等藥物是被患者經(jīng)常服用的。伴隨病情的不斷發(fā)展，患者一般都需要服用兩種以上的藥物進(jìn)行治療，由于人體機(jī)能情況的不用會(huì)發(fā)成不同癥狀的反應(yīng)?，F(xiàn)階段藥物基因組學(xué)研究最想的實(shí)現(xiàn)目的就是服用降糖藥來治療糖尿病患者，同時(shí)做出了藥物劑量的合理搭配。本文中只有少數(shù)對(duì)藥物治療產(chǎn)生影響的基因，另外一部分目前沒有明確證實(shí)。單個(gè)SNP不能充分解釋藥物治療的個(gè)體差異，通常是多個(gè)遺傳基因結(jié)合在一起才能表現(xiàn)出來，因此，GWAS或相關(guān)基因的高通量測序技術(shù)以成為目前最常用的研究方法。在不同人群變異性以及有關(guān)機(jī)制中藥物基因組學(xué)研究效果沒有充足的結(jié)果，沒有得到社會(huì)的認(rèn)可，同時(shí)也不具備熟練的臨床基因檢測技術(shù)，這些問題都限制了研究結(jié)果，同時(shí)也阻礙了在臨床上應(yīng)用。