IgG4相關(guān)性肺疾病的診療進(jìn)展

張 一，黃友明*

（皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000）

1 關(guān)于Ig G4相關(guān)性疾病

I g G 4 相關(guān)性疾病，別名I g G 4 相關(guān)硬化性疾?。↖SD）、IgG4相關(guān)全身性疾病或高IgG4血癥。因其現(xiàn)階段并無統(tǒng)一名稱，故暫且將其命名為IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）。這種疾病最早期的描述是出現(xiàn)在自身免疫性胰腺炎的介紹中，但隨著現(xiàn)在醫(yī)療水平的提升，臨床逐漸發(fā)現(xiàn)IgG4在很多方面都可以體現(xiàn)出全身疾病的臨床特點(diǎn)，并對此進(jìn)行了相應(yīng)的研究。通過大量臨床資料可以看出，高血清IgG4的水平已經(jīng)被證實(shí)與包括肝、腎、肺、前列腺、甲狀腺、唾液腺、淚腺、腹膜后器官、膽管、主動脈胃腸道淋巴結(jié)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等許多器官內(nèi)的漿細(xì)胞浸潤有關(guān)聯(lián)性[1]。IgG4-RD多發(fā)于成年人群，主要發(fā)病人群年齡集中于60～65歲。IgG4-RD的臨床癥狀發(fā)展一般比較緩慢，既能在出現(xiàn)如肝酶升高等影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常的同時(shí)，患者不發(fā)生任何癥狀，也可能發(fā)生各種器官累及癥狀。

2 IgG4相關(guān)性肺疾病的臨床特點(diǎn)

I g G 4 相關(guān)性肺疾病患者中一半以上存在咳嗽、胸痛、勞力性呼吸困難等呼吸道臨床表現(xiàn)，余下患者的異常表現(xiàn)僅在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)，患者機(jī)體不會出現(xiàn)發(fā)燒、體重減輕等全身性癥狀表現(xiàn)。從整體角度看，臨床治療疾病中Ig G4相關(guān)性肺疾病的臨床表現(xiàn)并不具有特異性。目前我國并沒有充足的研究能夠從IgG4相關(guān)性肺疾病的相關(guān)致病因素進(jìn)行臨床分析，因此尚未獲得可靠性較高的數(shù)據(jù)支持。有相關(guān)研究表示，IgG4相關(guān)性肺疾病的發(fā)生率可能與中長期的石棉暴露存在一定關(guān)聯(lián)，但暫未針對性的研究具有感染、吸煙或其他某一特征的患者群體發(fā)生IgG4相關(guān)性肺疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估[2]。該類患者經(jīng)肺功能檢查后分析結(jié)果得出，患者因個(gè)人身體情況、發(fā)病時(shí)間等差異均存在不同程度的限制性通氣障礙現(xiàn)象，同時(shí)該類患者的彌散功能會出現(xiàn)一定幅度的衰減。若患者廣泛肺實(shí)質(zhì)浸潤時(shí)，以上癥狀表現(xiàn)更為明顯。上述臨床特征與隱源性機(jī)化性肺炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、結(jié)節(jié)病等疾病的病理機(jī)制相似。相關(guān)氣道損傷誘發(fā)因素較多，但由IgG4-RD引發(fā)的可能性較低。曾有針對1例63歲的AIP女性患者進(jìn)行報(bào)道，該患者以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，到院檢查后結(jié)果顯示患者出現(xiàn)支氣管狹窄以及支氣管壁充血水腫，該癥狀與結(jié)節(jié)病相近。同天進(jìn)行的肺功能檢查結(jié)果顯示患者具有阻塞性通氣功能障礙臨床表現(xiàn)。該患者除以上癥狀外還伴隨有氣道損壞癥狀，通過病癥推斷是因?yàn)榭v膈纖維與支氣管擴(kuò)張引起的，且病變逐漸加重，影響到中央氣管的正常功能，病人的肺部纖維化導(dǎo)致其支氣管出現(xiàn)擴(kuò)張情況，而有些病人還會伴有胸膜損傷情況，這就會導(dǎo)致病人的胸膜出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣的狀態(tài)，影響病人生存質(zhì)量。在針對IgG4-RD導(dǎo)致胸廓的病人進(jìn)行檢查的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)很多病人都有相同的癥狀，比如胸膜反應(yīng)、纖維蛋白滲出，少部分患者會出現(xiàn)胸腔積液。

3 IgG4相關(guān)性肺疾病的血清學(xué)檢測

近80%的患者學(xué)情血清檢查結(jié)果中IgG4水平會明顯上升，多數(shù)指標(biāo)水平在1.4 g/L以上，但正常成人的血清IgG4水平中可能存在IgG4-RD影響的可能。IgG4在血清找那個(gè)保持高水平屬于非特異性臨床表現(xiàn)，正常人中出現(xiàn)該現(xiàn)象的比例約為5%，另外10%的正常成人會出現(xiàn)其他類型的感染性疾病、膽胰系統(tǒng)惡性腫瘤以及炎性疾病。相關(guān)報(bào)道顯示，IgG4水平在1.4 g/L以上的高血清水平患者經(jīng)IgG4-RD診斷時(shí)，其敏感性為68%～95%，特異性為80%～99%。IgG4-RD中可存在IgE、IgG、IL-2、多克隆γ-球蛋白等指標(biāo)水平上升的情況，有時(shí)會出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)可保持正常水平[3]。由此可知，以上缺乏敏感性以及特異性的指標(biāo)，在IgG4-RD診斷中無法作為標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。據(jù)最新報(bào)道，IgG4-RD檢測中可應(yīng)用血清Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（KL-6）水平作為標(biāo)準(zhǔn)。KL-6屬于高分子量糖蛋白，主要由Ⅱ型肺泡細(xì)胞分泌。

4 IgG4相關(guān)性肺疾病的影像學(xué)分類

實(shí)性結(jié)節(jié)型、支氣管血管束型、肺泡間隙型和圓形磨玻璃影型是肺實(shí)質(zhì)損傷的主要類型，第一類與原發(fā)性肺癌相似；第二類臨床表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病大致相似，常出現(xiàn)諸如患者支氣管血管束及周圍產(chǎn)生變厚的狀態(tài)，肺泡間隙型病人一般伴有肺部陰影出現(xiàn)；最后一類患者的主要特征與細(xì)支氣管肺泡癌較為接近，通常會出現(xiàn)類似于圓形磨玻璃影的病理特征，和非特異性間質(zhì)性肺炎的典型癥狀較為相似。形成胸壁結(jié)節(jié)以及臟、壁層胸膜結(jié)節(jié)是胸膜損傷的主要臨床表現(xiàn)。在使用影像學(xué)手段對IgG4相關(guān)性肺疾病進(jìn)行檢查時(shí)，結(jié)果雖然有一定的特點(diǎn)，但并不具有足夠特異性。為準(zhǔn)確鑒別各類型疾病，可以結(jié)合組織學(xué)以及其他疾病進(jìn)行，例如惡性腫瘤、其他彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病等[4]。

5 IgG4相關(guān)性肺疾病的組織病理學(xué)

胸廓內(nèi)、外的IgG4-RD組織病理學(xué)變化基本相似，通常表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞性的炎癥浸潤或一定程度的組織纖維化等癥狀。IgG4陽性漿細(xì)胞在炎癥浸潤內(nèi)屬于一種非常常見的，然后才是是吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。炎癥浸潤的位置一般來說都處于支氣管束與小葉間隔附近，也有少數(shù)患者體內(nèi)存在分散分布的情況。但和其他系統(tǒng)血管炎性病變有所不同的是，IgG4-RD的檢查結(jié)果中并不會發(fā)現(xiàn)管壁壞死或者肉芽腫，但患者的肺內(nèi)動靜脈管壁都有炎癥發(fā)生。

這三種病理類型可以表現(xiàn)為局灶性的病變，也可以彌散影響患者雙肺，不同的病理形態(tài)學(xué)類型影響著主要基本病變的不用。當(dāng)主要病變?yōu)榫窒扌匝装Y細(xì)胞浸潤時(shí)，疾病的主要病變?yōu)檠仔约倭鰳樱∪朔尾砍霈F(xiàn)結(jié)節(jié)狀的腫塊，通過顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)其為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，以及包括細(xì)胞纖維化等額定，都會造成病人出現(xiàn)此類癥狀。免疫組化染色夠進(jìn)行觀察，可以發(fā)現(xiàn)大量的IgG4-RD陽性漿細(xì)胞在病灶內(nèi)堆積。肺內(nèi)炎性假瘤臨床分類有兩種，一種是漿細(xì)胞型，與IgG4-RD有關(guān)，另一種為纖維組織細(xì)胞型。當(dāng)患者的主要病變?yōu)閺浡苑伍g質(zhì)纖維化以及廣泛炎性細(xì)胞浸潤時(shí)，其臨床表現(xiàn)與非特異性間質(zhì)性肺炎以及機(jī)化性肺炎的表現(xiàn)十分相似。

6 IgG4相關(guān)性肺疾病的診斷

IgG4-RD的在臨床中的產(chǎn)生方式多種多樣，可以在多個(gè)器官中同時(shí)發(fā)生，也可能先后出現(xiàn)，并且，每個(gè)器官的診斷標(biāo)注都不一樣。雖然相關(guān)的米庫魯茲病、AIPⅠ型以及各種腎臟疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)初具雛形，但并不適用于其他器官。早在2011年，就有日本學(xué)者提出過相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者有一個(gè)或多個(gè)器官存在特征性彌散或局限性腫脹；

（2）血清的Ig G4水平超過135 mg/dL；

（3）組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞產(chǎn)生較大浸潤及纖維化；②浸潤的Ig G4漿細(xì)胞在單個(gè)高倍鏡視野中超過10個(gè)，IgG4/IgG高于40%。

如果病人出現(xiàn)上述全部癥狀和病癥時(shí)，能夠確定患病，出現(xiàn)第一、二條病癥和癥狀時(shí)，為可能確認(rèn)患病，出現(xiàn)第一、三條病癥和癥狀時(shí)，為懷疑患病。除此以外，在對患者進(jìn)行肺部診斷時(shí)，應(yīng)參照患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果以及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對患者進(jìn)行綜合診斷。病理組織學(xué)的改變能夠密切影響IgG與IgG4的免疫組化染色結(jié)果以及IgG4相關(guān)肺部疾病的診斷。

7 IgG4相關(guān)性肺疾病的治療

該疾病和胸廓外IgG4-RD相差無幾，類固醇激素能夠有效治療大部分胸廓內(nèi)損傷現(xiàn)象。并且糖皮質(zhì)激素能夠有效治療肺實(shí)質(zhì)、氣道以及胸膜受損等癥狀。大量研究表明，目前臨床中糖皮質(zhì)激素的用藥方案主要以服用潑尼松為主，該藥物的初始用量為每天30 mg～1 g·d-1·kg-1。該藥物的生效周期一般需要14天。用藥2周后，可以適當(dāng)?shù)臑榛颊呓档陀盟幜?，但在后續(xù)工作中，需要嚴(yán)密監(jiān)測患者的病情變化，防止疾病復(fù)發(fā)。但對IgG4相關(guān)性肺疾病使用激素治療最為合理的用量以及使用周期還尚未明確，需要更加深入的研究進(jìn)行證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，為該類患者使用低維持劑量的潑尼松能夠有效降低患者疾病的復(fù)發(fā)率。

現(xiàn)階段，除糖皮質(zhì)激素外的用藥方案研究較少。醫(yī)學(xué)界關(guān)于硼替佐米和環(huán)孢霉素輔助糖皮質(zhì)激素的研究較為普遍。對于胸腔外Ig G4-RD的臨床治療，眾多藥物均能夠有效降低復(fù)發(fā)率，例如：硫唑嘌呤、麥考酚酯以及甲氨蝶呤。

綜上所述，IgG4相關(guān)性肺疾病這一理念在我國發(fā)展較慢，對于該疾病的研究相對較少。但隨著醫(yī)學(xué)界的重視，對于IgG4相關(guān)性肺疾病的研究也越來越深入，該疾病的誘發(fā)原因、判斷標(biāo)準(zhǔn)和合理的治療方法也會越來越完善。