肝多發(fā)上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

程蒙蒙，榮 輝，佘明金*

（武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230041）

肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothehoma，HEHE）是罕見的肝臟血管源性腫瘤，由于其臨床表現(xiàn)無特異性及醫(yī)療工作者對(duì)影像學(xué)表現(xiàn)認(rèn)識(shí)尚不充分，組織學(xué)上易與其他腫瘤混淆，臨床誤診率極高。本文報(bào)道1例反復(fù)影像學(xué)檢查未能確診，經(jīng)穿刺活檢及手術(shù)診斷HEHE，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析總結(jié)該病的臨床表現(xiàn)、病理、影像學(xué)表現(xiàn)及目前的治療，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

患者男性，37歲，系“發(fā)現(xiàn)肝占位伴右上腹隱痛6年余”于2018年6月16日入院。查體：右上腹部壓痛（+），余（-）。期間肝功能示谷草轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)輕度升高，保肝后降至正常。既往體健，無家族史。2011年9月腹部B超：肝囊腫。2014年6月B超：考慮血管瘤。2016.5 B超：肝囊腫，肝右葉偏低回聲團(tuán)。2016年6月2日上腹部CT：肝內(nèi)多發(fā)強(qiáng)化密度影，考慮不典型血管瘤（圖1）。2016年6月7日上腹部MRI：肝臟多發(fā)異常信號(hào)，多發(fā)血管瘤可能（圖2）。2016年6月27日南京鼓樓醫(yī)院肝臟腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診意見：考慮肝多發(fā)腫瘤（惡性轉(zhuǎn)移性腫瘤可能性大）。CEA、AFP、CA199、CA125正常。2016年6月29日胃鏡、腸鏡：胃炎、直腸炎。2016年7月1日PET/CT：肝內(nèi)多發(fā)低密度病變，肝左葉病灶FDG代謝增高，考慮惡性病變可能（圖3）。2016年7月27日肝占位穿刺活檢，免疫組化標(biāo)記：CK+，Vim+，CD31+（血管），CD34+（血管），Ki67+3%，傾向上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤。2016年7月29日行“肝腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中肝表面可觸及多個(gè)大小不等的腫瘤，較大腫瘤位于左肝外葉、左肝內(nèi)葉，質(zhì)硬，符合上皮樣血管內(nèi)皮瘤（左肝內(nèi)葉：2×2×1.5 cm；左肝外葉：2.8×2.5×1.3 cm）。2016年8月5日術(shù)后病理：病灶變性纖維組織內(nèi)見短索狀、小巢狀瘤細(xì)胞，部分瘤細(xì)胞可見管腔或空泡形成，內(nèi)含單個(gè)紅細(xì)胞，周圍肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，免疫組化（2016-3221）：

CD34+，CD31+，CK+，Vim+，AFP-，GPC-3-，Herpar-1-，Ki-67+10%（圖4）。該患者確診HEHE，予“沙利度胺100mg QD”治療，定期隨訪，目前病情穩(wěn)定。

（圖12016年6月2日上腹部CT平掃+增強(qiáng)）

（圖22016年6月7日上腹部MR平掃+增強(qiáng)）

（圖32016年7月1日PET/CT）

（圖4 2016.8.5術(shù)后病理）

2 討 論

HEHE發(fā)病率低于0.1/10萬[1]，女性易發(fā)病，30～40歲多見。根本病因尚不明確，可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉、二氧化釷、造影劑、肝損傷、病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及飲酒有關(guān)，該病不受慢性肝病影響。

臨床表現(xiàn) 無特異性，常見右上腹痛、肝腫大、體重減輕，可見體弱、厭食、上腹部腫塊、腹水、惡心嘔吐、黃疸、疲勞等。常為多中心病灶，具有侵襲性，部分患者存在肝外受累，最常侵犯肺、淋巴結(jié)、腹膜、骨、脾、橫膈。

實(shí)驗(yàn)室檢查：常出現(xiàn)肝功能異常，如堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和膽紅素指標(biāo)升高等，腫瘤指標(biāo)多正常，血小板分布寬度明顯降低可能有助于診斷[2]。

影像學(xué)表現(xiàn)：目前分為三種類型：結(jié)節(jié)型、多灶型與彌漫型。多數(shù)醫(yī)師對(duì)HEHE認(rèn)識(shí)不足，易誤診。B超常規(guī)超聲最常見為單發(fā)或多發(fā)邊界清楚或模糊的低回聲病變，少數(shù)為高回聲，形態(tài)較規(guī)則，可見包膜回縮和鈣化[3]，造影常表現(xiàn)為動(dòng)脈期不同程度增強(qiáng)，門脈期及延遲期呈低回聲改變，部分病灶內(nèi)緣呈短毛刺樣增強(qiáng)及“血管征”[4]。CT“靶征”是其特征性表現(xiàn)[5]，增強(qiáng)后病灶周邊環(huán)狀強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈向心性強(qiáng)化，中心始終呈低密度，形似靶狀而得名。“棒棒糖征”是另一特征性表現(xiàn)[6]，起于肝靜脈或門靜脈，止于病灶，邊緣強(qiáng)化而中心不強(qiáng)化的病灶中實(shí)體代表“糖果”，肝靜脈或門靜脈行向病灶逐漸變細(xì)并終止于病灶邊緣代表 “棒子”，可能為HEHE在門靜脈和肝靜脈分支內(nèi)浸潤，靜脈平穩(wěn)終止在邊緣或病灶邊緣內(nèi)[6]。肝包膜下病灶牽拉肝包膜形成“包膜回縮征"，可能是由腫瘤中心供血不足出現(xiàn)缺血壞死致腫瘤牽拉周圍組織[7]，部分出現(xiàn)腫瘤內(nèi)鈣化。MRI T1WI圖像常為低信號(hào)，中心為更低信號(hào)，部分可見中心低信號(hào)的同心環(huán)狀表現(xiàn)，周圍高信號(hào)，邊緣低信號(hào)，即“黑靶征”。T2WI圖像通常為高信號(hào)，部分為雙層或三層靶征，中心高信號(hào)，周圍低信號(hào)，邊緣高信號(hào)，即“白靶征”。增強(qiáng)后多表現(xiàn)為外周強(qiáng)化，并呈向心性填充[8]，也可出現(xiàn)“黑靶征” 或“白靶征”。DWI常顯示病灶周圍彌散限制邊緣和中心的可變信號(hào)[9]。多數(shù)腫瘤中心信號(hào)從增強(qiáng)開始顯示并緩慢增強(qiáng)，可能是HEHE的新診斷標(biāo)志[10]。PET/CT FDG-PET/CT可用于HEHE診斷和分期、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[11]。惡性HEHE的FDG常較溫和，約67%病灶FDG攝取增高，SUV（max）3.6±1.1[12]。能夠評(píng)估血管生成的新型放射性示蹤劑能及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估病情[13]。

組織病理學(xué)及免疫組化：HEHE確診有賴于組織病理學(xué)通過免疫組化證實(shí)內(nèi)皮分化。HEHE具有獨(dú)特的組織學(xué)特征，腫瘤細(xì)胞嵌入豐富的細(xì)胞外基質(zhì)中，單個(gè)腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)上皮樣或樹突狀細(xì)胞，且通常在單個(gè)細(xì)胞內(nèi)顯示小的內(nèi)腔，呈印戒環(huán)外觀。腫瘤邊緣通常呈沖擊性生長模式，腫瘤細(xì)胞常沿中央和門靜脈生長。上皮樣和樹突狀細(xì)胞的鑒定內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物（FVIIIRag、CD34和CD31），粘蛋白，膽汁，CEA或AFP的陰性染色和特征性超微結(jié)構(gòu)特征較敏感，CAMTA1高度敏感[14]，竇內(nèi)擴(kuò)散可能是一診斷特征[15]。

鑒別診斷：多數(shù)患者易誤診，最常誤診為膽管癌、膿腫、肝細(xì)胞癌、血管肉瘤和轉(zhuǎn)移癌等，影像學(xué)關(guān)鍵的鑒別特征是結(jié)節(jié)的周圍位置、包膜回縮以及多發(fā)性病灶合并的趨勢(shì)[6]，病理學(xué)上鑒別的重要特征包括浸潤性生長模式、特征性的血管浸潤以及上皮分化標(biāo)志物的延遲染色。

治療：由于該病的異質(zhì)性及罕見性，HEHE的治療時(shí)機(jī)及方案的選擇目前無定論。手術(shù)切除或原位肝移植是主要治療方法，由于腫瘤多中心性或解剖特征的復(fù)雜性，腫瘤切除多數(shù)情況下是不可能的。通常肝移植是最常見的治療方式，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，不適合肝移植的患者可行TACE治療。放療[16]、化療[17]重要性難以評(píng)估。靶向藥物[17]如沙利度胺、來那度胺、貝伐珠單抗、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、mTOR抑制劑西羅莫司等報(bào)道有效，但仍需更大規(guī)模的研究來證明靶向藥物的有效性。經(jīng)手術(shù)、靶向、化療后進(jìn)展的患者，Ipilimumab+nivolumab治療5個(gè)月達(dá)到部分緩解，8個(gè)月后持續(xù)緩解且無臨床癥狀[13]，免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、來那度胺及干擾素α-2b也見成功報(bào)道[17]。目前免疫治療報(bào)道很少，需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管多種治療手段在一定程度上有效，但無可靠證據(jù)表明綜合治療對(duì)生存或無復(fù)發(fā)有積極作用[18]。另外，HEHE多呈惰性病程，提示確診后即刻治療可能并非最佳策略。

臨床預(yù)后：HEHE罕見，臨床表現(xiàn)及病程高度可變，形態(tài)學(xué)分級(jí)及臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性未知。多為惰性病程，部分患者可以長期帶瘤生存甚至病變自發(fā)消退，但仍具侵襲性。

該患者自2011年反復(fù)出現(xiàn)右上腹痛，臨床癥狀無特異性，肝功能反復(fù)輕度異常，腫瘤指標(biāo)正常，影像學(xué)資料無明確定論，CT平掃呈低密度，MRI T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈“白靶征”，增強(qiáng)后均出現(xiàn)向心性強(qiáng)化及“棒棒糖征”，PET/CT FDG代謝輕度增高，SUV（max）為5.4，MDT意見為惡性腫瘤，自發(fā)病5年后經(jīng)病理才證實(shí)為HEHE，術(shù)后給予免疫調(diào)節(jié)治療，目前無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，該患者遵循惰性臨床過程。

3 小 結(jié)

HEHE是一種罕見的血管源性腫瘤，具有高度異質(zhì)性。單一手段易誤診，確診需組織病理學(xué)結(jié)合免疫組化。治療手段多樣，但缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，無法系統(tǒng)評(píng)估治療方案的有效性，亦無法準(zhǔn)確篩選觀察等待可臨床獲益的人群。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)綜合評(píng)估患者疾病行為，制定合理的治療方案，使患者臨床獲益最大化。