經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后急性胰腺炎與高淀粉酶血癥對(duì)比觀察

馬 敏， 周中銀

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430060

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)是治療膽石癥、胰膽管腫瘤和急慢性胰腺炎等疾病的重要手段[1]，無(wú)論是診斷性或治療性ERCP，均為有創(chuàng)性操作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。早期常見并發(fā)癥包括高淀粉酶血癥(post-ERCP hyperamylasemia,PEHA)、急性胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、膽道感染、出血、穿孔等。PEP作為術(shù)后最常見及最嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]，發(fā)生率為2%～19.6%[3]，在高?；颊咧邪l(fā)生率甚至達(dá)到25%[4]。ERCP術(shù)后并發(fā)PEP的危險(xiǎn)因素包括患者自身及手術(shù)兩方面，如年輕、女性、乳頭括約肌功能障礙、既往胰腺炎病史、十二指腸憩室、血膽紅素水平正常及膽道/胰管括約肌切開術(shù)、插管困難、大量造影劑進(jìn)入胰管、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)等[5-7]。如何預(yù)防PEP的發(fā)生仍是臨床面臨的一大難題。然而，PEP和PEHA均出現(xiàn)術(shù)后胰酶升高，兩者容易混淆，但預(yù)后卻大不相同。本研究回顧性分析預(yù)防性使用雙氯芬酸鈉栓劑行ERCP 診療術(shù)后出現(xiàn)PEHA及PEP患者的臨床資料，結(jié)合既往文獻(xiàn)分析，對(duì)比接受ERCP治療患者中發(fā)生PEP及PEHA之間的差異，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月-2019年8月于本院住院行ERCP診療后出現(xiàn)PEHA及PEP的患者，上述患者均在術(shù)前預(yù)防性使用雙氯芬酸鈉塞肛。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；B 超、CT或磁共振胰膽管造影(MRCP) 提示有ERCP指征；術(shù)前血淀粉酶及脂肪酶正常者(淀粉酶<180 U/L，脂肪酶<300 U/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料75%不完整者；未完成ERCP；ERCP禁忌證；妊娠或哺乳期婦女。所有患者住院接受ERCP治療時(shí)均告知手術(shù)相關(guān)注意事項(xiàng)并簽署治療知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照Cotton等[8]提出的標(biāo)準(zhǔn)，血清淀粉酶水平在ERCP術(shù)后2～24 h>3倍正常值上限，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)則診斷為PEHA；術(shù)后出現(xiàn)高淀粉酶血癥伴有急性腹痛、惡心、嘔吐及上腹部壓痛和(或)超聲、CT、MRI提示急性胰腺炎表現(xiàn)則診斷為PEP。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期處理方法 禁食8～12 h，術(shù)前靜脈推注地西泮10 mg，鹽酸哌替定100 mg，山莨菪堿20 mg,鎮(zhèn)靜止痛，雙氯芬酸鈉栓50 mg塞肛。取俯臥位，術(shù)中予吸氧，心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征。本研究中大多數(shù)膽總管結(jié)石及胰管結(jié)石患者予以乳頭切開刀先行ERCP檢查證實(shí)，然后根據(jù)乳頭的形態(tài)、結(jié)石的大小選擇切開乳頭括約肌的長(zhǎng)度，使用網(wǎng)籃或氣囊取出結(jié)石。操作過(guò)程中膽石癥患者根據(jù)結(jié)石大小與數(shù)量決定治療方案。術(shù)后患者平臥，注意觀察患者的神志、生命體征、 腹部癥狀、大便性狀及鼻膽管引流情況。術(shù)后3、24 h檢查血常規(guī)、胰腺炎生化(血清脂肪酶及淀粉酶)，若患者術(shù)后無(wú)腹痛、嘔血、黑便、發(fā)熱等不適，術(shù)后24 h可進(jìn)食流質(zhì)，若病情好轉(zhuǎn)，擇期出院。

1.2.2 收集臨床資料 包括年齡、性別、手術(shù)干預(yù)、適應(yīng)證和ERCP術(shù)后并發(fā)癥。分別于術(shù)后3、24 h測(cè)定血常規(guī)、血清淀粉酶、脂肪酶水平。術(shù)中記錄ERCP的詳細(xì)情況，術(shù)后評(píng)估腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及ERCP診治情況 本研究共納入117例患者，其中男60例，女57例，年齡(63.74±13.92)歲。術(shù)中診斷為膽總管結(jié)石94例(80.3%)，化膿性膽管炎6例(5.1%)，膽源性胰腺炎3例(2.5%)，胰管結(jié)石1例(0.8%)，膽管癌6例(5.1%)，肝癌3例(2.5%)，壺腹癌2例(1.7%)，其他2例(1.7%)；術(shù)后共出現(xiàn)PEP患者40例，PEHA患者77例。術(shù)后出現(xiàn)PEP的患者中38例為輕度急性胰腺炎，均經(jīng)藥物等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院，2例為重癥急性胰腺炎。

2.2 臨床特征比較 PEP組和PEHA組患者在性別，年齡，既往病史如高血壓病、糖尿病、冠心病、膽囊結(jié)石、胃大部切除術(shù)及胰腺炎等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 PEP組與PEHA組相比，術(shù)前ALP、GGT、TBil、DBil差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.4 PEP組與PEHA組患者術(shù)中情況比較 PEP組有結(jié)石患者34例，結(jié)石大小≥2 cm者2例，結(jié)石數(shù)目≥3個(gè)18例； PEHA組有結(jié)石患者70例，結(jié)石大小≥2 cm者7例，結(jié)石數(shù)目≥3個(gè)39例，2組間結(jié)石大小及數(shù)目差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。乳頭旁憩室、膽總管寬度、括約肌切開術(shù)、內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張、鼻膽管引流、支架置入等差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。僅術(shù)中行導(dǎo)絲進(jìn)入胰管檢查在2組患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1 PEP組與PEHA組患者基線情況分析

表2 PEP組與PEHA組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 PEP組與PEHA組患者術(shù)中情況比較[例(%)]

2.5 多因素logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)果有意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)≥3次、ALP<125 U/L(參考值上限)、TBil<22 μmol/L(參考值上限)是影響PEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

3 討論

ERCP是目前微創(chuàng)治療胰膽管疾病的一項(xiàng)重要技術(shù)，PEHA為最常見并發(fā)癥，與胰腺實(shí)質(zhì)損傷有關(guān)，可進(jìn)一步進(jìn)展為PEP，對(duì)診斷及治療性ERCP均產(chǎn)生一定影響[9]。近年來(lái)，隨著 ERCP的廣泛應(yīng)用，PEP受到大家關(guān)注，其發(fā)生機(jī)制與多種造成胰腺微結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)，如機(jī)械性、化學(xué)性、炎性、酶學(xué)、熱力學(xué)等[10]。PEP大多為輕中度，但重度PEP仍然存在，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。然而，PEHA患者病情多較輕，無(wú)明顯臨床癥狀且預(yù)后較好。如何避免PEHA進(jìn)展為PEP需要重點(diǎn)關(guān)注。目前，研究PEP與PEHA患者臨床特點(diǎn)差異性的文章較少，本文側(cè)重研究PEP與PEHA患者之間的差異，明確PEP影響因素，以期指導(dǎo)臨床早期采取干預(yù)措施預(yù)防病情進(jìn)展。

既往研究[11]表明，ERCP術(shù)后發(fā)生PEP與PEHA患者相比，兩者間除了性別存在差異外，其他危險(xiǎn)因素基本

相似。但在本研究中，術(shù)前ALP、GGT、TBil、DBil水平及導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)在2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。進(jìn)一步logistic回歸分析顯示導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)≥3次、ALP<125 U/L、TBil<22 μmol/L是影響PEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外文獻(xiàn)[12]報(bào)道，膽紅素正常是PEP的危險(xiǎn)因素，與本研究基本一致。而PEHA組患者ALP及TBil水平明顯高于PEP組，預(yù)后相對(duì)較好，可能是因?yàn)锳LP、TBil升高是膽汁淤積及肝功能損傷的標(biāo)志[13]，長(zhǎng)期膽汁排泄不暢或淤積等導(dǎo)致少量膽汁或膽汁內(nèi)的細(xì)菌及炎癥介質(zhì)反流入胰管使胰腺遭受慢性炎癥刺激，炎癥刺激導(dǎo)致胰腺產(chǎn)生耐受性，所以行手術(shù)治療后不易發(fā)生急性炎癥，并且ERCP使患者梗阻情況改善，膽汁流動(dòng)通暢，肝功能逐漸恢復(fù)。此外，膽紅素具有抗氧化作用，能清除自由基，對(duì)抗膜磷脂及脂肪酸氧化，同時(shí)也能直接與氧自由基結(jié)合，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。亦能通過(guò)抑制炎癥因子的活性、黏附分子的表達(dá)，減少白細(xì)胞聚集、黏附和滲出而發(fā)揮抗炎作用[14]。

導(dǎo)絲進(jìn)入胰管常用于胰管插管困難的病例，可能會(huì)引起胰管和胰腺實(shí)質(zhì)的刺激和損傷，進(jìn)行多次操作可損傷乳頭，加重PEP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中PEP組16例(40.0%)患者行導(dǎo)絲進(jìn)入胰管輔助檢查，而PEHA組有17例(22.1%)，且進(jìn)一步分析表明導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)≥3次是影響PEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外學(xué)者研究[10]認(rèn)為導(dǎo)絲進(jìn)入胰管尤其會(huì)增加胰管直徑≤3 mm患者發(fā)生PEP的風(fēng)險(xiǎn)，由于導(dǎo)絲和多次操作造成乳頭水腫使胰管狹窄或阻塞從而增加胰管壓力，而直徑較小胰管的壓力比擴(kuò)張胰管更容易上升，所以更易發(fā)生PEP。因此，術(shù)中應(yīng)評(píng)估患者情況，盡量避免多次導(dǎo)絲進(jìn)入胰管加重?fù)p傷。

然而，無(wú)論P(yáng)EP及PEHA的觸發(fā)機(jī)制如何，其病理生理學(xué)表明胰腺腺泡細(xì)胞介導(dǎo)的蛋白水解酶的過(guò)早激活，可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和胰腺的自身消化。烏司他丁及生長(zhǎng)抑素作為蛋白酶抑制劑，抑制胰腺外分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，已被用于治療急性胰腺炎[15]。在低或中等風(fēng)險(xiǎn)PEP以及在ERCP之前或期間開始使用高劑量烏司他汀(150 000或200 000 U)可顯著降低PEP[相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)=0.49,95%CI: 0.33～0.74,P<0.01]及PEHA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.68,95%CI：0.56～0.83,P<0.01)[16]。而注射生長(zhǎng)抑素(0.25 mg/h至少10 h)亦可降低高?；颊叩腜EP、PEHA發(fā)生率[17]。舌下含服硝酸甘油可松弛Oddi括約肌，降低ERCP的操作難度，還可緩解括約肌痙攣導(dǎo)致的胰管梗阻[18]。早期積極補(bǔ)充乳酸林格液可增加血管內(nèi)容積，降低血液濃度，維持足夠的組織和器官灌注，有效延緩全身炎癥反應(yīng)綜合征和多系統(tǒng)器官衰竭的進(jìn)展，最終降低病死率，且明顯降低術(shù)后PEP及PEHA發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，減輕患者疼痛[19]。Serrano等[20]分析表明，與使用安慰劑組相比，直腸給藥雙氯芬酸和吲哚美辛(100 mg)顯著降低了發(fā)生輕度PEP的風(fēng)險(xiǎn)(6.8% vs 13.0%, 95%CI:-0.10～-0.04,P<0.05)。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]表明直使用吲哚美辛聯(lián)合乳酸林格液輸注可降低PEP的發(fā)生率，降低再入院率。本研究中患者術(shù)前均預(yù)防性使用雙氯芬酸鈉栓劑，雖然術(shù)后發(fā)生PEP患者大多為輕度，但仍然給患者帶來(lái)極大痛苦。目前預(yù)防PEP及PEHA研究頗多，而患者自身及某些操作因素?zé)o法避免，因此術(shù)前及術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)給予預(yù)防性處理將會(huì)大大改善預(yù)后。

表4 多因素logistic回歸分析結(jié)果

注：OR,優(yōu)勢(shì)比；95%CI，95%可信區(qū)間。

綜上所述，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)≥3次、ALP<125 U/L、TBil<22 μmol/L是影響PEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)PEHA應(yīng)提高警惕，評(píng)估患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，根據(jù)病情盡早采用干預(yù)措施，避免其病情進(jìn)展，以減少PEP發(fā)生。然而，本研究病例數(shù)較少，且為單中心研究，可能存在偏倚，還需大樣本研究驗(yàn)證。