肝門膽管癌不同臨床分期及分型對手術(shù)根治性切除及預(yù)后的評估價值

辛 奇， 于小源， 劉興凱， 張 平

1 西安市第三醫(yī)院 a.普外科二病區(qū)； b.血液與腫瘤科， 西安 710016；2 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽外一科， 長春 130021

肝門膽管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCCA)亦稱Klatskin腫瘤，占所有膽管癌的40%～60%[1-2]。HCCA患者早期無明顯癥狀，中晚期可表現(xiàn)為黃疸、納差、發(fā)熱、腹部疼痛和體質(zhì)量明顯減輕。該腫瘤手術(shù)切除率低，患者預(yù)后較差。腫瘤標(biāo)志物CA19-9聯(lián)合CEA和CA125可明顯提高HCCA的診斷率，且CA19-9水平越高，手術(shù)切除率越低，生存期越短[3-4]。目前，常用的影像學(xué)檢查方法有超聲、CT和MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)，其他還有經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺造影(PTC)和PET-CT等。近年來，臨床上更多采用CT聯(lián)合MRCP對HCCA患者進(jìn)行術(shù)前評估和制訂治療方案。

手術(shù)切除是HCCA患者唯一有效的治療方法[5]。因此，術(shù)前對HCCA進(jìn)行分期和分型，準(zhǔn)確評估腫瘤可切除性，對手術(shù)指導(dǎo)以及治療方案的選擇非常重要。

1 Bismuth-Corlette分型

Bismuth-Corlette分型由Bismuth等[6]于1975年首次提出，并在1992年再次修訂[7]，是目前臨床上最常用的分型方法。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查、術(shù)中腫瘤解剖位置和術(shù)后腫瘤病理邊界，主要分成4種分型。但其尚未考慮血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、組織病理類型和分化程度等因素，因此不能充分地評估腫瘤能否根治性切除以及患者預(yù)后。

Bismuth等[7]回顧性分析了122例HCCA患者的臨床資料，23例行手術(shù)切除術(shù)，9例(7.4%)獲得R0手術(shù)切除，10例(8.2%)獲得R1手術(shù)切除。1、2、3年生存率依次為87%、63%、25%，中位生存時間為24個月。

目前，Bismuth Ⅰ型可單純行肝外膽管切除、膽管空腸R-Y吻合術(shù)、十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃；Bismuth Ⅱ型建議在Ⅰ型基礎(chǔ)上聯(lián)合肝尾狀葉切除術(shù)；由于Bismuth Ⅲ型HCCA的解剖特點及生物學(xué)特性，根治性手術(shù)需要進(jìn)行大范圍的肝切除[8]，Bismuth Ⅲa型患者應(yīng)聯(lián)合右半肝切除或擴大右半肝切除術(shù)，同時聯(lián)合肝尾狀葉切除術(shù)，Bismuth Ⅲb型應(yīng)聯(lián)合左半肝切除或擴大左半切除術(shù)，同時聯(lián)合肝尾狀葉切除術(shù)；Bismuth Ⅳ型HCCA需聯(lián)合肝中央?yún)^(qū)域切除/右三區(qū)切除/左三區(qū)切除，并常規(guī)施行淋巴結(jié)清掃、腫瘤侵犯血管切除重建。為達(dá)到R0切除，Bismuth Ⅰ型和Bismuth Ⅱ型建議腫瘤近端和遠(yuǎn)端膽管切除后送術(shù)中快速冰凍切片證實陰性。對Bismuth Ⅱ型、Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA行聯(lián)合肝尾狀葉切除可有效提高R0切除率[9-10]。Tsao等[9]通過回顧性對比分析美國雷希診所100例HCCA患者和日本名古屋大學(xué)醫(yī)院155例HCCA患者臨床數(shù)據(jù)，證實了聯(lián)合肝尾狀葉切除可明顯提高R0切除率和5年、10年生存率。Cheng等[10]回顧性分析了171例Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA患者的臨床資料，亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合肝尾狀葉切除可明顯提高R0切除率。近年來，不可切除的Bismuth Ⅳ型HCCA經(jīng)新輔助化療后聯(lián)合肝移植取得了巨大進(jìn)展，可明顯提高患者5年生存率[11-12]。

2 改良T分期

由于臨床應(yīng)用較為廣泛的Bismuth-Corlette分型和TNM分期無法精確地用于腫瘤可切除性術(shù)前評估，1998年Burke等[13]首次提出MSKCC T分期，并于2001年進(jìn)一步修改，提出了改良T分期系統(tǒng)用于HCCA患者術(shù)前評估[14]。改良T分期基于術(shù)前影像學(xué)資料，考慮膽管腫瘤位置、門靜脈的侵犯程度和肝葉萎縮程度。但分期中納入肝萎縮程度的定義不清，臨床實用性受限。

Jarnagin等[14]回顧性分析了225例HCCA患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)改良T分期系統(tǒng)不僅與HCCA可切除性和R0切除率有相關(guān)性，還與術(shù)中合并肝葉、門靜脈切除以及預(yù)后生存時間有關(guān)。然而，Hemming等[15]和Ito等[16]研究表明改良T分期系統(tǒng)與HCCA預(yù)后生存時間無關(guān)。由于各研究中心手術(shù)方式不同，且缺少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、其他器官轉(zhuǎn)移、肝動脈受累等參數(shù)，因此不能很好地預(yù)測HCCA患者預(yù)后。但是，臨床應(yīng)用改良T分期預(yù)測手術(shù)根治性切除率的價值得到了廣泛認(rèn)可。

3 TNM分期

美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)1977年首次發(fā)布TNM癌癥分期系統(tǒng)，每6～8年更新修訂一次，現(xiàn)已成為臨床癌癥診治的基礎(chǔ)。AJCC第8版癌癥分期系統(tǒng)[17]于2016年10月在美國發(fā)布，2018年1月1日在全球啟動執(zhí)行，是最新發(fā)布的TNM分期版本，距2009年AJCC發(fā)布的第7版TNM分期系統(tǒng)[18]歷時7年。主要依據(jù)HCCA腫瘤局部范圍(T)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)具體分期。

AJCC第8版TNM分期系統(tǒng)引入了一套證據(jù)分級體系，共分為4個證據(jù)等級，代表證據(jù)質(zhì)量由Ⅰ級向Ⅳ級逐漸遞減，作為以后TNM分期更新的依據(jù)。而且，第8版TNM分期系統(tǒng)中的T分期、N分期以及系統(tǒng)分期較第7版均有較大改動：Tis定義在原來原位癌的基礎(chǔ)上擴展至包括高級別上皮內(nèi)瘤變，重度不典型增生與原位癌同義。Ebata等[19]回顧性分析了日本8個醫(yī)學(xué)中心2001年-2010年共計1352例HCCA患者資料，結(jié)果顯示雙側(cè)二級膽道侵犯(Bismuth Ⅳ型)對預(yù)后無影響。因此，第8版TNM分期將雙側(cè)二級膽道侵犯(Bismuth Ⅳ型)從T4中剔除，這也體現(xiàn)了近年來肝膽外科手術(shù)對Bismuth Ⅳ型HCCA的治療有了明顯進(jìn)步，提升切除率，改善預(yù)后。第8版TNM分期不再用轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)部位表示N分期，而是用數(shù)目表示，即N1定義為1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2定義為≥4枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Aoba等[20]和Mao等[21]回顧性研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的遠(yuǎn)近對預(yù)后沒有影響，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對預(yù)后有影響。第8版TNM分期中系統(tǒng)分期更新最主要的是將T4、N0、M0從ⅣA調(diào)整為ⅢB；原ⅢB期(任意T、N1、M0)調(diào)整為ⅢC；原ⅣA期改為任意T、N2、M0。第8版HCCA TNM分期的更新修訂，體現(xiàn)了近年來對HCCA治療的進(jìn)步。

TNM分期對HCCA預(yù)后具有很高的預(yù)測價值，但是需要獲得術(shù)后病理依據(jù)，因此對于預(yù)測非手術(shù)患者的預(yù)后和術(shù)前評估腫瘤可切除性有一定的局限性。

4 JSBS分期

JSBS分期法于1981年在日本首次提出，2003年更新修訂了第5版，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用[22]。JBSB分期是一種類似于TNM的分期系統(tǒng)，也是依據(jù)腫瘤局部浸潤范圍(T)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)的情況具體分期。

Sasaki等[23]回顧性分析了128例肝外膽管癌患者數(shù)據(jù)，JSBS分期系統(tǒng)中Ⅰ期和Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期、Ⅱ期和ⅣA/ⅣB期以及Ⅲ期和ⅣA/ⅣB期患者生存率存在顯著差異，而TNM分期中ⅡB期的生存曲線與ⅣA期或ⅡA期相比，更接近Ⅳ期，ⅡB期和Ⅳ期的生存率顯著低于其他階段，說明JSBS分期對患者預(yù)后的分層優(yōu)于TNM分期。Miyakawa等[24]回顧性分析了1998年-2004年統(tǒng)計的5584例膽道惡性腫瘤患者資料，其中肝外膽管癌2732例，結(jié)果顯示HCCA患者5年生存率隨著pT、pN、系統(tǒng)分期的增加而降低。但pT3與pT4、pN1與pN2、Ⅲ期與ⅣA期相比，5年生存率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

JSBS分期與TNM分期相似，可以很好地預(yù)測術(shù)后患者的生存期，但是無法預(yù)測非手術(shù)患者的預(yù)后和術(shù)前評估腫瘤可切除性。

5 Gazzaniga分期

Gazzaniga等[25]于1985年首次提出Gazzaniga分期，是以膽管和血管受侵犯程度為基礎(chǔ)的分期系統(tǒng)。2000年Gazzaniga等[26]以此分期為分層標(biāo)準(zhǔn)對159例HCCA患者進(jìn)行了研究，75例接受了手術(shù)治療(可切除率47.2%)，46例進(jìn)行了根治性切除(根治性切除率28.9%)。結(jié)果顯示獲得根治性切除的患者5年生存率為17.5%，中位生存期為19個月。Gazzaniga分期與手術(shù)切除率存在相關(guān)性，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手術(shù)切除率分別為43.5%、45.6%、10.9%、0。研究建議，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期首選根治性切除術(shù)，Ⅳ期行姑息治療；切緣距離腫瘤邊緣至少1 cm；聯(lián)合尾狀葉切除術(shù)可以提高根治性切除率，延長生存期；術(shù)前檢查最好使用非侵入方法。Gazzaniga分期可用于指導(dǎo)手術(shù)方案：Ⅰ期行膽管切除聯(lián)合肝尾狀葉切除術(shù)；Ⅱ期行膽管切除聯(lián)合半肝切除術(shù)；Ⅲ期在Ⅱ期的基礎(chǔ)上聯(lián)合血管切除重建。Gazzaniga分期可根據(jù)術(shù)前影像學(xué)資料進(jìn)行分期，但未納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參數(shù)，且尚未進(jìn)行大樣本臨床資料研究，實用價值有待進(jìn)一步考證。

6 國際膽管癌協(xié)會分期系統(tǒng)

國際膽管癌協(xié)會分期系統(tǒng)是2011年提出的一種新的HCCA分期系統(tǒng)[27]，結(jié)合了Bismuth-Corlette分型、改良T分期和TNM分期，對膽管侵犯程度、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、門靜脈和肝動脈侵犯情況、預(yù)留肝臟體積、肝臟基礎(chǔ)疾病、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參數(shù)給予了全面評估和表述。國際膽管癌分期系統(tǒng)可用于術(shù)前制訂合理的手術(shù)方式，較為全面地預(yù)測腫瘤可切除性及預(yù)后。但目前尚未對此分期進(jìn)行分級，且缺乏大樣本臨床資料研究，多用于大樣本數(shù)據(jù)的收集整理。

7 梅奧分期

目前關(guān)于預(yù)測HCCA預(yù)后的分期系統(tǒng)均是基于術(shù)后病理基礎(chǔ)上提出的，尚缺乏對非手術(shù)患者預(yù)后預(yù)測的分期系統(tǒng)。2014年，Chaiteerakij等[28]回顧性分析了2002年-2010年就診于美國梅奧診所的413例HCCA患者的臨床資料，提出了梅奧分期，有助于預(yù)測所有患者的預(yù)后和進(jìn)行臨床試驗分層。該分期綜合考慮了腫瘤轉(zhuǎn)移、ECOG評分、CA19-9水平、腫瘤大小及數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管受累情況等參數(shù)，共分為4期。梅奧分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的中位生存期分別為48.6個月、21.8個月、8.6個月和2.8個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究顯示在預(yù)測HCCA患者生存時間方面，梅奧分期優(yōu)于TNM分期。但該醫(yī)學(xué)中心研究對象均為西方人，原發(fā)性硬化性膽管炎為HCCA的主要病因。張炳遠(yuǎn)教授團隊[29]研究發(fā)現(xiàn)梅奧分期與患者生存時間相關(guān)，并且內(nèi)部各分期之間異質(zhì)性、預(yù)后評估能力均優(yōu)于TNM分期，可以對所有患者提供較好的分層結(jié)果。該研究結(jié)果進(jìn)一步證實了梅奧分期在預(yù)測HCCA患者預(yù)后方面的價值，但目前尚未有大樣本數(shù)據(jù)顯示梅奧分期在術(shù)前評估腫瘤可切除性方面的價值，有待進(jìn)一步驗證。

8 Blechacz分期

Blechacz等[30]于2009年提出了Blechacz分期，根據(jù)腫瘤大小、血管侵犯、肝葉萎縮、肝外侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前減黃效果、ECOG評分等參數(shù)分為4期。吳曉龍[31]回顧性分析了218例HCCA患者的臨床資料，結(jié)果顯示Blechacz分期中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手術(shù)切除率分別為80%、56.3%、38.9%、16.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的R0切除率分別為87.5%、64.4%、39.3%、16.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；證實了Blechacz分期可用于術(shù)前評估手術(shù)可切除性和根治性切除率。Blechacz分期尚缺乏大樣本臨床資料的研究，仍需進(jìn)一步驗證和完善。

9 小結(jié)

綜上，雖然HCCA臨床分型、分期種類較多，但由于腫瘤位置復(fù)雜，早期即可出現(xiàn)多極化浸潤轉(zhuǎn)移，因此評估腫瘤可切除性及預(yù)測生存時間較為困難。目前，術(shù)前評估腫瘤可切除性應(yīng)用較為廣泛的仍是Bismuth-Corlette分型，雖然多中心研究已經(jīng)證實在評估腫瘤可切除性方面改良T分期顯著優(yōu)于Bismuth-Corlette分型，但改良T分期亦存在對肝萎縮程度定義不清的缺點，有待進(jìn)一步修訂。TNM分期和JSBS分期對術(shù)后患者生存時間的預(yù)測價值已經(jīng)得到肯定，但是無法評估術(shù)前腫瘤可切除性，存在一定的局限性。Gazzaniga分期未考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，需要進(jìn)一步完善。目前國際膽管癌協(xié)會分期系統(tǒng)多用于數(shù)據(jù)的收集，有待進(jìn)一步分層。近年來提出的梅奧分期、Blechacz分期尚缺乏大樣本臨床資料研究，實用性仍需進(jìn)一步驗證。