免疫檢查點抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)

魏 龍，顏秉翔*

（南京市高淳人民醫(yī)院，江蘇 南京 211300）

當前惡性腫瘤的主要治療方式包括手術(shù)切除、放射療法和藥物療法。近年來，以免疫檢查點抑制劑成為腫瘤免疫治療受到了學界的極大關(guān)注。傳統(tǒng)細胞毒類抗腫瘤藥物與免疫檢查點抑制劑的作用機制不一樣，因為其不良反應(yīng)的發(fā)生特征也有差異，對于臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件，應(yīng)得到有效管理。免疫檢查點抑制劑通過阻斷T細胞負性調(diào)控信號達到解除免疫抑制的作用，但從而也會引起正常的免疫反應(yīng)變強，既而導致免疫系統(tǒng)發(fā)生耐受失衡，從而出現(xiàn)自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）[1]。

1 皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫檢查點抑制劑的皮膚毒性主要是由T細胞介導，但是其機制仍不明確。PD-1/PD-L1藥物在免疫治療中發(fā)生的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)大多是輕微、可逆的，且通過支持治療可以得到控制[2]。通過早期識別、限制毒性和劑量，可以使不良反應(yīng)對患者的健康造成的影響減低。但這些不良反應(yīng)的發(fā)病時間相較于其他受累的器官時間更短。發(fā)生其風險與PD-1/PD-L1單抗治療惡性腫瘤方案的劑量呈現(xiàn)直接相關(guān)。大多數(shù)情況下，皮疹具有自限性，僅有很少的患者會受到3級及以上毒性的影響。

免疫檢查點抑制劑治療后，最常見的皮疹是斑丘疹。瘙癢癥是PD-1/PD-L1藥物常見的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)，且對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。在治療數(shù)周后可以出現(xiàn)苔蘚樣皮炎，治療主要還是通過外用糖皮質(zhì)激素。

白癜風主要發(fā)生在使用抗PD-1/PD-L1抗體治療黑素瘤的患者中。發(fā)生色素沉著的原因可能是因為細胞毒性T細胞對黑色素瘤進行免疫反應(yīng)中產(chǎn)生不同的表位或抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，相較于正常的黑色素細胞[3]。因為通過幾個月的治療后，病情可能惡化，甚至會引起瘙癢，所以很有必要進行適當?shù)慕逃椭委?。其中罕見的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)有：中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis）、史蒂文·約翰遜綜合征和嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms）、急性發(fā)熱性中性粒細胞增多性皮膚?。╝cute febrile neutrophilic dermatosis）[4]。

2 胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)

通過治療后免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)的最常見的胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)是腹瀉，其中可能是機制是潛在結(jié)腸炎癥。胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)中，特別是給予毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4抑制劑后最明顯的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。其中其引發(fā)的癥狀表現(xiàn)有：輕度腹瀉、嚴重結(jié)腸炎、腸穿孔等。不同的免疫檢查點抑制劑發(fā)生腹瀉的幾率是不同的，一般認為抗PD-1和抗PD-L1治療后發(fā)生腹瀉的幾率低于CTLA-4的幾率[5]。

接受免疫檢查點抑制劑治療的患者在沒有使用糖皮質(zhì)激素和（或）TNF-α抑制劑的情況下，發(fā)生嚴重感染的風險較低。但需要排除潛在的傳染病因。中度腹瀉出現(xiàn)嚴重癥狀或腹痛的患者通過腹部影像學檢查可以為臨床診斷提供有用信息。隨談使用腹部CT平掃對使用免疫檢查點抑制劑引起的結(jié)腸炎不具有敏感性和特異性，但是仍舊可以排除某些并發(fā)癥。

3 內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良反應(yīng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)常為遲發(fā)的，且內(nèi)分泌功能的恢復需要較長的時間，因此對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)需要早期識別并給予恰當?shù)奶幚?，若不及時處理甚至會危及生命。內(nèi)分泌不良反應(yīng)主要包括有垂體炎、甲狀腺功能異常，比較少見的有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀旁腺功能減退和自身免疫性糖尿病[6]。甲狀腺功能異常更容易由抗PD-1單抗引起，臨床表現(xiàn)為甲減、甲亢和甲狀腺炎等。

4 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫檢查點抑制劑引起免疫性肝炎的發(fā)生率不到5%。使用免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)典型急性胰腺炎并不常見，但出現(xiàn)單純的胰酶升高卻很常見，但是并不發(fā)生腹痛和胰腺的影像學變化。有報道稱在免疫檢查點抑制劑治療后的幾個月會發(fā)生免疫介導的胰腺炎伴胰腺功能不全。

PD-1抑制劑引發(fā)的肺不良反應(yīng)會導致罕見的致命性不良事件，表現(xiàn)為：呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱或胸痛。輸注反應(yīng)常由PD-1抑制劑引起，引起的癥狀也常輕微且固定，表現(xiàn)為發(fā)熱、瘙癢、低血壓、蕁麻疹等。PD-1抑制劑引起的神經(jīng)不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)不良很少見。神經(jīng)不良反應(yīng)包括重癥肌無力、格林-巴利綜合征等，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括溶血性貧血、嗜中性粒細胞減少癥和脊髓發(fā)育不良等。

5 展 望

近年來，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的一種新型免疫療法。醫(yī)護人員需早期認識和適當處理免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)，特別是其的劑量減量或治療中斷，以防對患者生活質(zhì)量造成負面影響。隨著我們對免疫檢查點抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的不斷認識，我們必定會為其不良反應(yīng)的預(yù)防、診斷和治療將得到進一步完善。