醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

梁建軍 唐 榮 李 花 梁 勇 徐 飛

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院急診科，陜西漢中 723000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西漢中 723000

腦卒中是由于血管堵塞或腦部血管突然破裂造成血液無法流入大腦，進(jìn)而引發(fā)腦組織損傷的一組疾病[1]。腦卒中包括缺血性和出血性腦卒中，其中缺血性卒中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%[2]。急性缺血性腦卒中具有較高的致殘率、致死率，目前尚無有效的阻止或延緩其進(jìn)展的治療手段，西醫(yī)最常用的治療以溶栓、擴(kuò)張血管、抗凝及改善腦循環(huán)等為主，阿替普酶是臨床常用溶栓藥物，常用于急性缺血性腦卒中的治療[3]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療急性缺血性腦卒中取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)將其歸屬于“中風(fēng)”范疇，并認(rèn)為該病的主要病機(jī)為血?dú)怵鲎?，致使?jīng)絡(luò)不通，發(fā)為本病，故中醫(yī)治療主張以活血化瘀、開竅醒腦為宜[4]。醒腦靜注射液由傳統(tǒng)名方“安宮牛黃丸”為基礎(chǔ)精制而成，可發(fā)揮清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效[5]。本研究探討醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月～2019 年3 月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的86 例急性缺血性腦卒中患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]：有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和/或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀和體征，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（十三）》[7]：口角留涎、頭痛、嗜睡懶言、胸滿惡心、舌質(zhì)淡胖、苔白膩、脈弦滑。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間≤24 h；③均經(jīng)顱腦CT、磁共振成像等影像學(xué)確診；④患者神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）[8]評(píng)分在5～22 分；⑤患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥存在禁忌證者；②凝血功能障礙者；③合并嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全者；④合并嚴(yán)重精神疾患無法配合者；⑤血管畸形者或血管淀粉樣變者；⑥有腦血管疾病家族遺傳病史；⑦合并免疫缺陷、惡性腫瘤、全身性疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組43 例。研究組男29 例，女14 例；年齡（59.49±4.92）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（13.92±2.65）h；體重指數(shù)（23.26±0.93）kg/m2。對(duì)照組男27 例，女16 例；年齡（59.37±5.28）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（13.85±2.17）h；體重指數(shù)（23.19±0.86）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組入院后均給予吸氧、積極控制原發(fā)疾病、脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)及酸堿度平衡、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。對(duì)照組給予阿替普酶（Boehringer Ingel heim Pharma GmbH &Co.KG，規(guī)格：50 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20141012）治療，靜脈注射給藥（總劑量的10%），余藥靜脈滴注，時(shí)間60 min，靜脈溶栓治療劑量為0.9 mg/kg，單次劑量≤80 mg。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦靜注射液（無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每支裝5 mL，生產(chǎn)批號(hào)：20150123）治療，將10～20 mL 醒腦靜注射液溶于500 mL 生理鹽水中，靜脈滴注，1 次/d。治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄兩組治療后的臨床療效。②記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。③抽取所有患者4 mL 治療前后的清晨空腹靜脈血，經(jīng)4200 r/min 離心15 min，離心半徑13 cm，分離上清液，置于-40℃的冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，操作嚴(yán)格遵守試劑盒（武漢華美生物科技有限公司，批號(hào)：141225、150126）說明書。④采用GE 公司Vivid7 彩色超聲診斷儀測(cè)定患者治療前后顱內(nèi)基底動(dòng)脈，椎動(dòng)脈，大腦前、中、后動(dòng)脈的血流。⑤治療前后采用NIHSS[8]、改良Barthel 指數(shù)（mBI）[9]對(duì)患者神經(jīng)功能缺損程度、日?；顒?dòng)能力進(jìn)行評(píng)分，其中NIHSS 共12 項(xiàng)內(nèi)容，包括：意識(shí)水平、感覺、意識(shí)水平指令、語言、意識(shí)水平提問、面癱、視野、四肢運(yùn)動(dòng)、肢體障礙、凝視、語言障礙、消退及不注意，總分42 分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。mBI 量表共11 項(xiàng)內(nèi)容，包括：洗澡、小便控制、進(jìn)食、床椅轉(zhuǎn)移、修飾、如廁、上下樓梯、穿衣、大便控制、平地行走、坐輪椅，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高提示日?；顒?dòng)能力越好。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：NIHSS 減分率≥90%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀消失，可正常工作；顯效：45%≤NIHSS 減分率＜90%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀顯著改善，生活可自理；有效：18%＜NIHSS 減分率＜45%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀有所改善，部分生活可自理；無效：NIHSS 減分率≤18%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀未見改善甚至加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。NIHSS 減分率=（治療前NIHSS 評(píng)分-治療后NIHSS 評(píng)分）/治療前NIHSS 評(píng)分×100%[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療后的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較

兩組患者治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP 均較治療前下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流比較

兩組患者治療前基底動(dòng)脈、大腦前中后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈血流比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后基底動(dòng)脈、大腦前中后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈血流均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評(píng)分比較

兩組患者治療前NIHSS 評(píng)分、mBI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后NIHSS評(píng)分較治療前下降，mBI 評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；研究組治療后NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，而mBI 評(píng)分則高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白

表3 兩組患者治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流比較（cm/s，）

表3 兩組患者治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流比較（cm/s，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈惡心、肝功能異常各1 例，皮疹、消化不良各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%（6/43）；研究組出現(xiàn)頭暈惡心、皮疹、肝功能異常、消化不良各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.60%（8/43）；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.341，P ＞0.05）。

表4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評(píng)分比較（分，）

表4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評(píng)分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。NIHSS：國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mBI：改良Barthel 指數(shù)

3 討論

由于中老年群體血管質(zhì)量下降，血管中脂質(zhì)沉積過多，易引起血管堵塞，最終引發(fā)急性缺血性腦卒中。該病發(fā)病急驟、病情進(jìn)展迅速，具有極高的致殘率及致死率[11]?；颊甙l(fā)病后，腦組織產(chǎn)生缺血缺氧狀況，引起受累腦組織白細(xì)胞聚集，繼而刺激腦部正常組織，擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，拮抗腦內(nèi)血液循環(huán)功能，使腦組織缺血情況加重[12]。王軍等[13]研究亦提示，急性缺血性腦卒中發(fā)作時(shí)，將會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元水平的生化及代謝改變，最終引起神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。臨床針對(duì)急性缺血性腦卒中的治療，應(yīng)在盡快恢復(fù)腦組織的正常血流供應(yīng)的基礎(chǔ)上盡可能的保護(hù)神經(jīng)功能并減少炎性因子分泌。阿替普酶是用于救治該病的溶栓藥物，具有高度的血栓蛋白親和力及溶解效果。但其半衰期較短，血管再通率不太高，且存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病的病因?yàn)閼n思惱怒、嗜食厚味、煙酒等，致使機(jī)體出現(xiàn)經(jīng)脈阻滯、氣血失調(diào)、血脈不暢等，治療原則以舒經(jīng)活絡(luò)、醒腦開竅為主[15]。醒腦靜注射液為中藥制劑，由郁金、梔子、麝香、冰片等組成，現(xiàn)代研究顯示[16]，醒腦靜注射液可通過血腦屏障，作用于患者中樞系統(tǒng)，改善大腦血供，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷。

本研究結(jié)果提示，研究組治療后的臨床總有效率、NIHSS 以及mBI 評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。分析其原因，阿替普酶進(jìn)入人體后可結(jié)合患者血栓上的纖維蛋白，活化纖溶酶原，并將纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)截?cái)啵l(fā)揮溶栓目的[17]。醒腦靜注射液中的郁金清心涼血、行氣解郁；麝香散淤通絡(luò)、開竅醒腦；梔子鎮(zhèn)靜、消腫、止血；冰片開竅醒神、內(nèi)閉卒厥；諸藥合用，有舒經(jīng)活絡(luò)、醒腦開竅之效[18-19]。由于頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起腦卒中的危險(xiǎn)因素之一，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)血流減慢可預(yù)示著腦卒中發(fā)作[20-23]。有研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及斑塊的破裂分解均與炎性損傷有關(guān)[24]。其中IL-6 可通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞黏附分子等，導(dǎo)致血腦屏障破壞，通透性增加，加重腦損害；TNF-α 主要由單核的巨噬細(xì)胞分泌，可在凝血和血管內(nèi)皮損傷中發(fā)揮主要作用；hs-CRP 是在有感染和組織損傷發(fā)生的患者血清中快速升高的主要急性期蛋白之一，也是全身性炎性反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物。本研究中兩組患者炎性因子水平、頸內(nèi)動(dòng)脈血流均有所改善，且研究組改善效果更佳。原因可能為：麝香具有維持機(jī)體水電解質(zhì)平衡的功效，同時(shí)還可抑制炎癥介質(zhì)的生成；冰片具有抗菌、抗炎、抗感染等多重功效，該藥物極易通過血腦屏障，增加腦組織對(duì)該藥物的吸收量，發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)及保護(hù)效果；梔子可改善腦部微循環(huán)，發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜、降壓效果。此外，兩組不良反應(yīng)對(duì)比未見明顯差異，提示醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療安全性確切，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，效果確切，可有效改善炎性因子水平及頸內(nèi)動(dòng)脈血流狀況，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。